哮喘

　　支氣管哮喘(bronchial asthma，哮喘)是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，在易感者中此種炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息，氣促、胸悶和(或)咳嗽等癥狀，多在夜間和(或)凌晨發(fā)生，氣道對(duì)多種刺激因子反應(yīng)性增高。但癥狀可自行或經(jīng)治療緩解。近十余年來，美國(guó)、英國(guó)、澳大利亞，新西蘭等國(guó)家哮喘患病率和死亡率有上升趨勢(shì)，全世界約有一億哮喘患者，已成為嚴(yán)重威脅公眾健康的一種主要慢性疾病，我國(guó)哮喘的患病率約為1%，兒童可達(dá)3%，據(jù)測(cè)算全國(guó)約有1千萬以上哮喘患者。

宜吃1、多食豆腐等大豆制品；2、多吃含蛋白質(zhì)高的食物；3、多吃新鮮蔬菜和水果。

忌吃1、飲食忌食過甜、過咸；2、忌辛辣刺激性食物；3、忌易產(chǎn)氣的食物；4、忌食油膩的食物。

　　哮喘是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上經(jīng)由環(huán)境因素相互作用而發(fā)生的疾病。遺傳易感性涉及多個(gè)基因及其相互作用，致病的環(huán)境因素也是多種多樣。

　　遺傳因素(20%)：

　　遺傳這是最主要的宿主因素。未有一個(gè)已知基因存在于兩個(gè)或以上的研究人群，這說明基因間的相互作用可能更為重要，也再次印證了哮喘的多基因遺傳特性。此外，藥物作用的靶點(diǎn)，比如β2受體、糖皮質(zhì)激素受體等相關(guān)基因也是研究熱點(diǎn)，這些基因的異常不僅可能與發(fā)病有關(guān)，也與治療效果有關(guān)。

　　肥胖(15%)：

　　肥胖是哮喘發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是對(duì)女性。肥胖的哮喘患者，治療起來更困難。可能的機(jī)制：1、改變呼吸系統(tǒng)的機(jī)械特性。2、脂肪組織釋放IL-6、TNF-α、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)、瘦素等炎癥因子，使免疫功能整體呈現(xiàn)促炎傾向。3、肥胖的發(fā)生也是機(jī)體在遺傳上、發(fā)育上、內(nèi)分泌上、神經(jīng)調(diào)節(jié)上存在某些缺陷的集中反映，這些缺陷可能也是哮喘的病因。

　　過敏原(10%)：

　　1、吸入過敏原是哮喘的誘因，這一觀點(diǎn)已廣為接受。塵螨(Dermatophagoides sp.)是誘發(fā)哮喘發(fā)作的最為常見的吸入過敏原。花粉、豚草、真菌孢子誘發(fā)的哮喘常常具有季節(jié)性的特點(diǎn)。起風(fēng)暴的時(shí)候，常常揚(yáng)起大量花粉，有可能引起眾多哮喘患者同時(shí)發(fā)作，稱為“風(fēng)暴性哮喘”(thunderstorm asthma)。常年存在于環(huán)境中的過敏原，可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性持續(xù)癥狀，這類過敏原多半來源于家庭寵物毛屑、蟑螂、粉塵等。

　　2、過敏原與哮喘發(fā)病的關(guān)系就比較復(fù)雜，可能受到過敏原的種類、暴露的劑量、暴露的時(shí)間、暴露時(shí)宿主的年齡以及宿主的遺傳特征等多種因素影響，有時(shí)候，早期接觸過敏原可以誘導(dǎo)免疫耐受，反而具有保護(hù)作用。另外，嚴(yán)格地避免接觸過敏原未能降低罹患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。

　　吸煙(15%)：

　　1、宮內(nèi)以及出生后接觸吸煙煙霧，可增加患兒出現(xiàn)哮喘樣癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。

　　2、吸煙對(duì)哮喘患者有嚴(yán)重的負(fù)面影響：可導(dǎo)致哮喘頻繁發(fā)作，肺功能衰退速度加快，病情更嚴(yán)重，住院率增加，削弱皮質(zhì)激素的作用，死亡率更高。吸煙的哮喘患者氣道中存在中性粒細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的炎癥反應(yīng)，與一般的哮喘有所不同。

　　空氣污染(10%)：

　　1、空氣污染物，如二氧化硫、臭氧，可以誘發(fā)哮喘發(fā)作。

　　2、空氣污染物對(duì)哮喘患病率的影響仍未確定。交通尾氣污染嚴(yán)重的城市，并未發(fā)現(xiàn)哮喘患病率升高。

　　(一)診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　1、反復(fù)發(fā)作喘息，呼吸困難，胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原，病毒感染，運(yùn)動(dòng)或某些刺激物有關(guān)。

　　2、發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣期為主的哮鳴音。

　　3、上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解。

　　4、排除可引起喘息或呼吸困難的其它疾病。

　　5、對(duì)癥狀不典型者(如無明顯喘息或體征)，應(yīng)最少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性：

　　①若基礎(chǔ)FEV1(或PEF)<80%正常值，吸入β2激動(dòng)劑后FEV1(或PEF)增加15%以上，

　　②PEF變異率(用呼氣峰流速儀測(cè)定，清晨及入夜各測(cè)一次)≥20%，

　　③支氣管激發(fā)試驗(yàn)(或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn))陽性。

　　(二)分型根據(jù)病史，癥狀，體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的特點(diǎn)，臨床上將哮喘分為外源性哮喘和內(nèi)源性哮喘兩型。

　　(三)病情嚴(yán)重度分級(jí)

　　哮喘嚴(yán)重度治療前臨床表現(xiàn) 肺功能控制癥狀所需治療，輕度：間歇短暫發(fā)作，每周1～2次。EFV1(或PEF)預(yù)計(jì)值的80% ，僅需間斷吸入(或口服) ·每月夜間發(fā)作2次或以下，PEF變異率≤20% β激動(dòng)劑或茶堿，兩次發(fā)作間無癥狀，應(yīng)用支氣管舒張劑后EFV1(或PEF)在正常范圍 ;中度：每周哮喘發(fā)作>2次，EFV1(或PEF)為預(yù)計(jì)值的60%～80%，經(jīng)常需用支氣管舒張劑，每月夜間哮喘發(fā)作>2次，PEF變異率在20%～30%之間，需每日吸入糖皮質(zhì)激素，幾乎每次發(fā)作均需吸入β2激動(dòng)劑，治療后EFV1(或PEF)可恢復(fù)。重度：經(jīng)常發(fā)作哮喘，EFV1(或PEF)<預(yù)計(jì)值的60% ，需每日給予支氣管舒張劑，活動(dòng)受限，PEF變異率>30%，需每日吸入大劑量皮質(zhì)激素。

　　鑒別診斷：

　　支氣管哮喘應(yīng)注意與喘息性支氣管炎，左心衰竭產(chǎn)生的心源性哮喘，由于大氣道腫瘤產(chǎn)生氣道梗阻的呼吸困難，肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥以及小兒細(xì)支氣管炎引起的喘鳴相鑒別。

　　避免誘因

　　過去認(rèn)為避免接觸誘因是治療手段之一，新近的觀點(diǎn)則認(rèn)為如果接觸誘因之后可以引發(fā)哮喘發(fā)作，說明患者的哮喘控制不良，需要加強(qiáng)控制發(fā)作藥(controller)的劑量，而不是讓患者避免接觸該種誘因。某些特殊的情況另當(dāng)別論：

　　(1)盡量避免所有類型的β阻滯藥，包括選擇性β2阻滯藥、β阻滯藥的外用制劑等。

　　(2)對(duì)于職業(yè)性哮喘，在癥狀出現(xiàn)后的頭6個(gè)月內(nèi)，如能徹底避免暴露職業(yè)性因素，甚至有望完全康復(fù)。

　　患者教育

　　(1)建立合理的預(yù)期，令患者明白雖然哮喘無法根治，但是經(jīng)過長(zhǎng)期恰當(dāng)?shù)闹委煟^大多數(shù)人可以獲得有效控制。

　　(2)教會(huì)患者識(shí)別誘因。

　　(3)教會(huì)患者哮喘的先兆、癥狀、自我監(jiān)測(cè)和自救。

　　(4)確保患者正確掌握吸入制劑的用法。

　　(5)幫助患者理解緩解發(fā)作藥和控制發(fā)作藥的區(qū)別。由于控制發(fā)作藥無法迅速解除患者的癥狀，很多不知情的患者對(duì)控制藥的依從性很差。患者教育可顯著提高控制藥的依從性。

　　(6)良好的患者教育有助于減少住院率和死亡率。

　　藥物治療

　　治療哮喘的藥物可分為“控制發(fā)作藥”(controller)和“緩解發(fā)作藥”(reliever)。控制發(fā)作藥具有抗炎作用，也稱“抗炎藥”，規(guī)律應(yīng)用后可以控制氣道慢性炎癥，減少乃至避免哮喘急性發(fā)作，控制哮喘發(fā)展，穩(wěn)定肺功能。緩解發(fā)作藥具有支氣管舒張作用，因此，也稱“支氣管舒張藥”，通常是在哮喘急性發(fā)作時(shí)按需使用。

　　部分藥物既可通過口服或注射達(dá)到全身給藥，也可以通過吸入達(dá)到局部給藥。氣道給藥技術(shù)的進(jìn)步，使得氣道局部有很高的藥物濃度，而全身作用降低，在提高療效的同時(shí)，也明顯地降低全身副作用。

　　氣道給藥技術(shù)

　　控制發(fā)作藥

　　1、吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticosteroid，ICS)：

　　(1)目前已知的最好的控制發(fā)作藥，此類藥物的問世革新了哮喘治療的面貌。ICS只是控制哮喘的病情，但無法根治哮喘。停藥數(shù)周至數(shù)月后病情逐漸惡化，一般不會(huì)出現(xiàn)病情急劇反跳。

　　(2)對(duì)各個(gè)年齡段和各種程度的哮喘患者均有益處，長(zhǎng)期規(guī)律用藥可以減少急性發(fā)作的次數(shù)和程度，避免氣道的不可逆改變，從而改善生活質(zhì)量、降低死亡率。

　　(3)與β2激動(dòng)藥合用有協(xié)同作用。

　　(4)長(zhǎng)期低劑量(400μg/d布地奈德或等效劑量的其它ICS)應(yīng)用ICS是安全的，主要副作用在于給藥的局部，如聲音嘶啞、口腔白假絲酵母菌感染等，這些問題可以通過采用改進(jìn)給藥技術(shù)或者在吸入藥物后及時(shí)漱口加以減輕;全身副作用可以忽略不計(jì)。

　　(5)大劑量(>1000μg/d布地奈德或等效劑量的其它ICS)應(yīng)用ICS時(shí)就有可能出現(xiàn)全身副作用，目前已知的有：容易出現(xiàn)瘀斑(因?yàn)槠は陆M織變薄)、腎上腺皮質(zhì)功能抑制、骨密度降低。

　　(6)沒有證據(jù)表明ICS會(huì)增加肺部感染的幾率;活動(dòng)性肺結(jié)核也不是ICS的禁忌癥。

　　吸入型糖皮質(zhì)激素

　　1、白三烯調(diào)節(jié)藥(leukotriene modifier)：包括半胱氨酰白三烯1受體拮抗藥和5-脂氧合酶抑制藥

　　(1)有輕微的支氣管舒張作用，和ICS聯(lián)用的效力不及ICS和吸入長(zhǎng)效β2激動(dòng)藥聯(lián)用;可減輕癥狀。

　　(2)抗炎作用弱于低劑量的ICS，可減少急性發(fā)作、改善肺功能。多數(shù)情況下，作為輔助抗炎藥使用，以便減少ICS的劑量。對(duì)于輕度慢性持續(xù)的患者，也可試用本類藥物代替低劑量ICS用于長(zhǎng)期維持治療。部分阿司匹林哮喘患者對(duì)本類藥物反應(yīng)良好。

　　(3)副作用輕微，療效的個(gè)體差異大。齊留通可能有肝毒性，需注意監(jiān)測(cè)肝功能。

　　2、茶堿類(小劑量)

　　(1)小劑量的茶堿類藥物具有抗炎活性，其分子機(jī)制可能是激活組蛋白去乙酰化酶-2(histone deacetylase-2)，該酶是抑制炎癥因子基因激活的關(guān)鍵機(jī)制。達(dá)到最大的抗炎效能時(shí)需要的血藥濃度不高(5～10mg/L)，因此(小劑量使用時(shí))耐受性良好，一般不需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，除非懷疑茶堿中毒。

　　(2)暫不知道長(zhǎng)期使用小劑量茶堿類藥物的抗炎效力有多大，只是知道其和ICS聯(lián)用的效力不及ICS和吸入長(zhǎng)效β2激動(dòng)藥聯(lián)用。目前，小劑量茶堿類藥物(尤其是緩釋劑型)主要是作為輔助抗炎藥使用，用于減少ICS的劑量。

　　(3)突然停用茶堿類藥物，有可能引起反跳。

　　3、系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(systemic glucocorticosteroid)

　　(1)對(duì)于中度及以上程度的急性發(fā)作，為減少惡化、降低住院風(fēng)險(xiǎn)、促進(jìn)發(fā)作終止，應(yīng)盡可能早地開始足量給予糖皮質(zhì)激素，口服和靜脈給藥均有效。

　　(2)長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素維持治療的效益/風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于長(zhǎng)期ICS治療。大約1%的患者必須依靠長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素維持治療，維持劑量需在隨訪過程中滴定。

　　(3)長(zhǎng)期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用主要有：向心性肥胖、糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、容易出現(xiàn)瘀斑、消化性潰瘍、近端肌病、白內(nèi)障、青光眼、抑郁、腎上腺皮質(zhì)功能抑制。已有結(jié)核、寄生蟲感染、糖尿病、骨質(zhì)疏松、青光眼、嚴(yán)重抑郁、消化性潰瘍的患者，長(zhǎng)期全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)應(yīng)非常謹(jǐn)慎。已有短期的全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素期間，患者因皰疹病毒感染致死的個(gè)案報(bào)道。長(zhǎng)期系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者，需檢測(cè)骨密度;發(fā)現(xiàn)骨密度降低后，應(yīng)及時(shí)預(yù)防性施予二膦酸鹽(絕經(jīng)期女性還可以應(yīng)用雌二醇)。

　　(4) 用藥較短的(<2周)，可以直接停藥而無需逐步減量，長(zhǎng)期給藥的患者，應(yīng)避免突然停藥，否則容易出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，并可能誘發(fā)潛在的Churg Strauss綜合征發(fā)作。

　　4、抗IgE抗體(奧馬佐單抗，omalizumab)

　　(1)可以中和循環(huán)中的IgE抗體，因此，可以抑制IgE介導(dǎo)的反應(yīng)。對(duì)已和細(xì)胞結(jié)合的IgE抗體沒有作用，所以，不會(huì)激活肥大細(xì)胞。

　　(2)僅限于伴有IgE升高，并且即使吸入藥物達(dá)到最高劑量仍然無法控制的哮喘患者。

　　(3) 療效有待進(jìn)一步研究，目前已知本藥可以減輕癥狀、減少急性發(fā)作。

　　(4)副作用：遠(yuǎn)期療效和安全性尚需積累更多的資料，到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)重大副作用。有研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)為了停用糖皮質(zhì)激素而應(yīng)用奧馬佐單抗的患者，在停用糖皮質(zhì)激素的過程中，出現(xiàn)了潛在的Churg Strauss綜合征發(fā)作。

　　5、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑

　　(1)抑制肥大細(xì)胞和感覺神經(jīng)的活化，因此，對(duì)存在明顯誘因(如運(yùn)動(dòng)、二氧化硫、過敏原等)的哮喘有效。必須在發(fā)作前預(yù)防性給藥;對(duì)終止發(fā)作無效。

　　(2)抗炎作用微弱，長(zhǎng)期維持治療的效果非常有限。

　　(3)安全性高，少數(shù)患者可能有局部刺激作用。曾經(jīng)廣泛應(yīng)用于哮喘患兒，隨著小劑量ICS安全性研究的深入，本類藥物已逐漸少用。

　　6、特異性免疫治療

　　通過逐漸加大接觸過敏原的量，以便誘導(dǎo)免疫耐受。

　　(1)在成年哮喘患者中作用有限，加上操作麻煩，因此，多數(shù)哮喘治療指南并不推薦這種療法。對(duì)于已經(jīng)嚴(yán)格避免接觸誘因，并經(jīng)過高強(qiáng)度的藥物治療后仍無法完全控制的患者，可考慮試用本療法。

　　(2)治療前需要確定誘發(fā)發(fā)作的過敏原。同時(shí)，該過敏原需有成熟的注射劑型。

　　(3)局部副作用：皮膚紅腫、風(fēng)團(tuán)、瘙癢等。

　　(4)全身副作用：哮喘發(fā)作、過敏性休克等，嚴(yán)重者可以致命，因此，實(shí)施本療法時(shí)，應(yīng)備好搶救措施。