FⅨ存在另一條非生理性的激活途徑，Russell蛇毒蛋白僅裂解上述第2個位點，不釋放肽段，也有生物活性，稱為FⅨαβ。因而第二個位點的裂解是FⅨ激活必不可少的，僅第1個位點裂解無生物活性。催化區相當于FⅨa的重鏈，具有典型絲氨酸蛋白酶擁有的催化三聯體，在FⅨ的位點為組氨酸221、天門冬氨酸269和絲氨酸365。激活的因子Ⅸ(FⅨα)在輔因子FⅧa，鈣離子和磷脂存在時激活FX。

　　2.FⅨ基因和基因缺陷

　　FⅨ基因位于X染色體長臂末端(Xq27)，基因長34kb，包括8個外顯子和7個內含子，其mRNA長2.8kb。血友病乙的基因缺陷已有許多報道，包括點突變、框架移位、缺失、插入和其他導致FⅨ蛋白質結構和功能改變的異常。已有400多種基因缺陷導致血友病乙，分布于FⅨ的各功能區。

　　約30%以上的突變發生在CPG二核苷酸序列，包括C→T、G→A轉換，常影響精氨酸殘基產生功能障礙的分子，也可以產生終止密碼而形成無意突變，特別有興趣的是發生在5′啟動子區導致FⅨ Leiden的突變，其表型血友病在出生時或兒童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春后期逐漸上升到60%以上。目前認為一些啟動子區的突變，破壞了轉錄因子的連接，導致FⅨ基因轉錄降低，青春期后雄性激素能克服轉錄缺陷并維持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特點為兔腦凝血活酶的凝血酶原試驗(Prr)正常而牛腦凝血活酶的胛延長，這是由于錯義突變影響了FⅨ蛋白質中位于180、181和182的氨基酸殘基以及接近活性位點區的幾個殘基，產生了具有與牛腦凝血活酶異常反應的FⅨBm變異型。

　　血友病乙的發病機制

　　1.抗因子Ⅸ抗體

　　因子Ⅸ基因的完全喪失引起嚴重的抗原陰性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治療產生抗因子Ⅸ抗體引起。但難以單用因子Ⅸ基因的完全喪失來解釋抗體的產生，因并非所有這樣的患者都產生此類反應，且某些有抗因子Ⅸ抗體者并不表現全部基因喪失，如一例血漿含抗因子Ⅸ抗體，基因測定仍然陽性。因此可認為因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治療抗體形成的惟一因素。有關機制有待進一步闡明。

　　2.交叉反應物(CRM)

　　近1/3的血友病乙患者表現為交叉反應物質陽性(CRM )。此類患者因子Ⅸ抗體水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或無功能的因子Ⅸ分子。其機制乃突變影響了轉譯后蛋白質加工、γ-羧基化、脂質結合、酶原的活化及對底物的識別以及酶的活性。另有一類CRM 患者，用人腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間正常，而用牛腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間延長，稱這些血友病患者為BM型(M是第1例患者的姓氏字母)。發生機制可能是突變導致因子Ⅸ分子結構異常而對因子Ⅸ作用發生競爭性抑制。

　　3.基因突變

　　迄今已發現的產生血友病乙的點突變有378種(包括錯義突變和無義突變)。有幾組報道強調CPG雙核苷酸序列是突變熱點。CPG序列由6個精氨酸生殖基因型中之四個所組成。它是自發性點突變的重要原因。迄今發現的CPG雙核苷酸編碼了20種因子Ⅸ序列，其突變率為原來預期的轉移率的150倍。一組51例單一堿基對替換的報道中，有27例系CPG雙核苷酸。上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有穩定蛋白質結構的作用。精氨酸突變為另外的氨基酸，或精氨酸顯著減少，都會影響蛋白質功能，導致因子Ⅸ活性下降。

　　4.基因缺失