一般治療

一、小兒結核病西醫(yī)治療

在確定治療原則和選擇療法之前，應確定肺結核病的類型和現階段病灶進展及活動情況，并檢查肺以外身體其他部位有無活動性結核病的存在。在治療過程中應定期復查隨訪。小兒結核病程中宜避免并發(fā)各種傳染病，尤其以防治麻疹和百日咳為最重要。

兒童結核病的治療有下列主要方法

1、全身療法

在全身療法的基礎上充分調動小兒身體抗病的能力，使特效的抗結核藥物更好地發(fā)揮抗菌作用。首先應注意合理的營養(yǎng)和休息，選用富含蛋白質和維生素的食物，其中以維生素A及C尤為重要。患兒應居住在空氣流通、陽光充足的室內。嚴重的結核病型有發(fā)熱等中毒癥狀及高度衰弱者應臥床休息。病情較輕者，可根據具體情況作適當的室內、室外活動。

2、抗結核化學藥物治療

(簡稱化療)自從1944年發(fā)現鏈霉素及異煙肼于1950年合成和廣泛使用以后，化療已取得了重大進展，使結核病人的療效大大提高。到目前為止，較常用的抗結核藥物有12種，其中屬抗生素者6種即鏈霉素、卡那霉素、卷須霉素、紫霉素、環(huán)絲氨酸及利福平，前4種為注射用;屬化學制劑6種即異煙肼、對氨基水楊酸鈉、1314-TH和1321-TH、乙胺丁醇、吡嗪酰胺及氨硫脲。

(1)抗結核藥物的抗菌作用：取決于以下因素

1)病變中結核桿菌的的代謝狀態(tài)

：病變中結核桿菌群可分為兩大類：繁殖菌(dividing bacilli)指代謝旺盛、繁殖活躍的結核桿菌，能被殺菌藥如異煙肼、利福平及鏈霉素殺死。持存菌或頑固菌(Persisting bacilli)包括兩種菌群即閉合式干酪病灶內代謝緩慢偶爾代謝突然旺盛分裂繁殖的結核桿菌和巨噬細胞內酸性環(huán)境中繁殖受抑制的結核桿菌，對前者利福平和異煙肼有殺菌作用，對后者吡嗪酰胺有特效。

2)藥物濃度

一般認為抗結核藥物濃度達到試管內最小抑菌濃度(MIC)的10倍以上時才能起到殺菌作用。如在10倍以下則只能起到抑菌作用。

由于異煙肼及利福平有較強的滲透力，在細胞內、外濃度都可達到MIC10倍以上。兩藥對細胞內外生長繁殖的細菌都可殺死，而且對干酪病灶內代謝緩慢的細菌也有一定的滅菌作用，故稱為全殺菌藥。鏈霉素在細胞外濃度可達MIC10倍以上，同時細胞外環(huán)境呈中性或偏堿時，適于鏈霉素發(fā)揮作用。所以鏈霉素可殺死細胞外繁殖活躍的細菌。而吡嗪酰胺在細胞內濃度可達MIC10倍以上，細胞內環(huán)境偏酸時適于其發(fā)揮作用，所以吡嗪酰胺能對細胞內細菌起殺菌作用。此二者稱作半殺菌藥。其他藥物屬抑菌藥，在細胞內外都不能達到MIC的10倍，它們只能抑制結核菌生長而不能殺死，主要靠機體免疫力發(fā)揮作用，緩慢地將結核桿菌清除。

(2)抗結核藥物的分類

1975年第13屆國際防癆會議根據下列4點：①用藥后血濃度與該藥最小抑菌濃度的比值;②野生分支桿菌群中耐藥菌(自然耐藥變異)率;③藥物的治療劑量與產生毒性反應劑量的比值;④病人對藥物的耐受程度，將抗結核藥物按優(yōu)劣順序分為甲、乙、丙3類：

甲類藥物：有異煙肼及利福平。

乙類藥物：有鏈霉素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、卡那霉毒、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、紫霉素和卷須霉素。

丙類藥物：有對氨基水楊酸鈉和氨硫脲。

由臨床經驗證明，小兒結核病化學療法的效果良好。根據藥物的療效及毒性反應大小，對抗結核藥物的評價如下：①一等一級，為異煙肼和利福平;一等二級，為鏈霉素、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺和乙胺丁醇。②二等，為對氨基水楊酸鈉、卡那霉素、卷須霉素、紫霉素及環(huán)絲氨酸。③三等為氨硫脲。

(3)化學療法治療原則

1)早期治療

可將生長繁殖活躍的結核桿菌一舉消滅，且病變組織易于修復，不留任何后遺癥。

2)足夠劑量

可發(fā)揮最大限度的殺菌或抑菌作用，又使患兒能夠耐受。

3)規(guī)律用藥

不讓已被抑制的結核桿菌再度活躍繁殖，且可防止耐藥菌的產生。

4)足夠療程

堅持足夠長的療程才可消滅頑固菌，防止惡化及復發(fā)。

5)聯(lián)合用藥

目的在于防止結核桿菌產生耐藥性。必須選用有協(xié)同作用的藥物。

6)分段治療

不論傳統(tǒng)療程(一般12～24月)或短程療法(6～9月)均可分為強化階段和鞏固階段。

(4)主要的抗結核藥物

1)異煙肼

(isonicotinyl hydrazide，rimifon，INH)：具有殺菌力強，劑量小，毒性小，口服方便，能長期服用及價廉等優(yōu)點，為小兒結核病的首選藥物。INH最低抑菌濃度為0.02～0.05μg/ml。人體中的有效血濃度為0.3～0.6μg/ml。對細胞外生長繁殖活躍的結核桿菌和干酪性病灶內代謝緩慢的頑固菌均有殺菌作用。利用14C標記的INH測定證明藥物可在肺、肝、脾、腎、腦、胃腸道、肌肉、皮膚、唾液、乳汁、胸水和腦脊液中出現，在肺組織內較血漿內濃度高且持久，并能滲透到干酪性病灶中。在正常腦脊液中其濃度僅為血中濃度的1/5，但在患結核性腦膜炎時1次口服INH3～5mg/kg，1～2小時后血高峰濃度可達5μg/ml，腦脊液濃度與血漿中相仿。24小時內約有70%從尿中排出。由于INH在人體通過肝臟的乙酰化而滅活，可按其滅活的速度分為快滅活型(快代謝型)、中型及慢型。小兒多屬快型，年齡愈小快型愈多見。一般說來，較大兒童可用10～15mg/(kg?d)，嬰幼兒可用15～20mg/(kg?d)，療程1～2年。全日量一次頓服，目前認為頓服造成較短時間的高峰濃度比分次服藥在較長時間內維持較低濃度的效果更好。INH與對氨基水楊酸(PAS)合用，后者和INH在肝中競爭乙酰化，從而提高INH血濃度，且毒性反應較輕，主要是對神經系統(tǒng)的興奮作用如腱反射亢進、肌肉顫搐、失眠、不安、頭暈、精神過敏等，有時可發(fā)生較重的精神癥狀、周圍神經炎、抽搐及誘發(fā)癲癇。偶能引起心悸、便秘、血尿、尿潴留、肝功能障礙甚至黃疸等，異煙肼是短程化療主要藥物。

2)利福平

(rifampicin，RFP)：為半合成的抗生素，于1966年開始試用于臨床，公認為耐藥菌感染的最好藥物。最低抑菌濃度為0.01～0.5μg/ml。利福平和INH及乙胺丁醇有協(xié)同作用而且可延緩耐藥性的產生。利福平不但對細胞內、外生長繁殖的結核菌都有殺菌作用，而且對代謝緩慢的細胞內結核菌也有殺滅作用。因此是短程化療的首選藥物。利福平對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腦膜炎雙球菌、大腸桿菌及一些病毒均有一定的抑制作用。由胃腸道吸收迅速，口服后2小時內高峰濃度達6～7μg/ml，在組織中分布廣泛，在肝、腎、肺、軟組織有較高濃度。主要由膽汁排入腸，未變化的利福平重吸收入肝腸循環(huán)，而使血中持久地保持較高濃度，可達8～12小時之久。甚至12～24小時仍有抑菌作用。腦脊液濃度相當于血濃度的20%左右。利福平及其代謝產物呈桔紅色，因而尿、眼淚和汗液可呈桔紅色。劑量10～15mg/(kg?d)，清晨空腹1次口服，療程6～12月。和INH合用時劑量宜偏小，不超過10mg/(kg?d)，副作用表現為胃腸道障礙及肝功能損害，尤以并用較大劑量INH時更常見。北京兒童醫(yī)院觀察55例結核性腦膜炎患兒合用INH及利福平治療，約40%有轉氨酶升高，有7%合并黃疸，但屬可逆性。其他副作用有血液系統(tǒng)改變，如白細胞減少、血小板減少、溶血性貧血、嗜酸細胞增多、皮疹;偶見中樞神經系統(tǒng)障礙、腎功能衰竭、急性胰腺炎、過敏性休克等。大劑量間歇療法可引起流感樣反應。

3)鏈霉素

(streptomycin，SM)：在體內和體外都有明顯的抑制結核桿菌生長的作用，最低抑菌濃度為0.5～8μg/ml。高濃度時有殺菌作用。不易穿過細胞膜和不能在細胞內酸性環(huán)境起作用，只能殺死細胞外如浸潤灶和空洞內的結核菌，故稱半殺菌藥。最適用于急性粟粒結核和浸潤性或空洞型肺結核，其滲透能力差，雖能滲透入結核性腦膜炎患兒的腦脊液中，但不能達到發(fā)生療效的濃度。肌內注射1小時后血液濃度達最高峰，一次劑量15mg/kg致高峰濃度為40μg/ml。血中半衰期約5小時。可滲入胸膜及腹膜腔。劑量20～30mg/(kg?d)，不超過0.75g/d，每天1次肌內注射，1～2月后改為隔日1次。療程按病型及發(fā)展情況而定，一般為2～3個月，又可靜脈點滴，劑量10～20mg/(kg?d)，加于5%葡萄糖液中，用于嚴重血行播散患兒。為延緩耐藥性的產生和促進協(xié)同作用，常與INH、RFP或PAS合并使用。鏈霉素毒性主要是對第8顱神經的損害而引起耳聾、暈眩、惡心等癥狀。其次有口唇及四肢麻木、皮疹、血中嗜酸粒細胞增多等。此外尚可有腎損害、中性白細胞減少、口炎、發(fā)熱、共濟失調等，但不多見。

4)吡嗪酰胺

(pyrazinamidum，PZA)：在酸性環(huán)境中抑菌作用強，如在pH5.5的培養(yǎng)基中最低抑菌濃度為20μg/ml，而在中性及堿性培養(yǎng)基中沒有抑制作用。在細胞內為酸性環(huán)境，本藥可達10倍最低抑菌濃度以上的濃度，故能殺死細胞內結核桿菌。細胞內結核桿菌常為日后復發(fā)之根源，吡嗪酰胺能殺滅細胞內持存菌，因此近年來在治療中的地位大大提高。口服后吸收良好，2小時后達高峰濃度，劑量20～25mg/(kg?d)時血濃度約為30～50μg/ml。可廣泛地分布于全身，也容易滲透入腦脊液。經腎臟排泄。單獨用容易產生耐藥性。臨床上可用于耐第一線藥物的病人。劑量20～30mg/(kg?d)，分3～4次口服，療程3～6月。是短程化療的主要藥物之一。毒性反應主要為肝臟損害，此外可見食欲減退及胃腸不適、血清尿酸增高和關節(jié)疼痛，偶可見發(fā)熱、皮疹及感覺過敏等反應。目前認為上述劑量與INH和RFP合用2個月不會致肝毒性反應增加。

5)乙硫異煙胺

(ethionamidum，1314TH)：是INH的衍生物，體外最低抑菌濃度為1～5μg/ml。口服易吸收，口服0.5g3小時后血中濃度可達7μg/ml，較易滲透到腦脊液中。劑量10～15mg/(kg?d)，分2～3次口服，療程3～6個月。副作用主要是胃腸道反應，表現為惡心、嘔吐及食欲減退。此外可有肝功能損害，周圍神經炎、痤瘡、口炎等。丙硫異煙胺1321-TH療效相似，但胃腸道反應較輕。

6)乙胺丁醇

(ethambutol，EB)：體外最低抑菌濃度1～5μg/ml，對某些非典型抗酸桿菌亦有抑菌效果。口服一次劑量15mg/kg后2～4小時血高峰濃度達4μg/ml，血中半衰期約4小時。正常情況下滲入腦脊液量不多。但腦膜炎時腦脊液中藥物濃度有所增高，但口服25mg/kg一劑量后不過1～2μg/ml左右。主要由尿排泄。劑量為15～25mg/(kg?d)，分2次口服，療程1/2～1年。多與RFP、INH、SM、PZA合用。因屬抑菌藥故不單獨使用，而多用來延緩耐藥的產生。毒性較輕，與劑量有關。過去劑量為40～50mg/(kg?d)時發(fā)現副作用多且嚴重，后減量為15～25mg/(kg?d)副作用顯著減少。毒性反應主要為視神經損傷，表現為球后視神經炎，視力障礙，對紅、綠顏色分辨能力減退，視野縮小，停藥后可恢復。其他副作用有胃腸道障礙，偶可引起過敏反應及肝功損害。治療期間應定期檢查視野和視力。

7)對氨基水楊酸鈉

(para-aminosalicylicaeid，PAS)：無殺菌作用，只能抑制結核桿菌生長且抑菌能力低。抑菌濃度一般為1～10μg/ml。主要為與INH或鏈霉素合并使用以延緩耐藥性的產生和增強療效。劑量約150～200mg/(kg?d)，每天總量不超過8g，分3～4次飯后半小時服。療程一般為6個月。此外，又可靜脈滴注，劑量2～8g/d，用新鮮溶液緩慢滴入。藥物反應多屬于胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹和腹瀉等，有時可見皮疹。其他毒性反應如腎臟刺激癥狀、造血系統(tǒng)障礙、肝腫大、黃疸、甲狀腺腫大、嗜酸細胞性肺炎、多發(fā)性神經根炎等，都屬罕見。近年來PAS已被乙胺丁醇代替。

8)卡那霉素

(kanamycin，KM)：最低抑菌濃度為2～25μg/ml。療效不如SM，但耐SM的結核桿菌對卡那霉素仍敏感，因此對SM耐藥患兒可換用卡那霉素。本藥可滲透到胸水中，而進入正常腦脊液中甚少。只有當腦膜有炎癥時，腦脊液中藥物濃度可較正常時提高1倍。劑量15mg/(kg?d)，1次肌注，療程1～2月。副作用約為SM的2倍。主要為對第8顱神經損害，可出現聽力減退以至耳聾。對腎臟亦有一定損害，表現在尿中出現蛋白及管型。靜脈滴注可引起血栓性靜脈炎，故慎用。

9)氨硫脲

(thiacetazonum，TB1)：最低抑菌濃度為1μg/ml。氨硫脲對淋巴結核及粘膜損害如喉結核、支氣管結核、腸結核及膀胱結核效果較好。不適用于粟粒結核、結核性腦膜炎等重癥病人。近年來國外對此藥有重新評價，大量報導指出，如用量適當，毒性并非很大，且價格低廉。劑量宜偏小，尤其在開始時，如無任何反應可逐漸加量至2mg/(kg?d)。小兒全天劑量多不超過75mg，療程3～6月，副作用有食欲不振、惡心、嘔吐及肝腎功能損害。較重的副作用為造血系統(tǒng)反應，如粒性白細胞減少、紫癜、溶血性貧血等。此外偶見過敏反應如皮疹及剝脫性皮炎等。

10)環(huán)絲氨酸

(cycloserinum)：最低抑菌濃度為3～10μg/ml，耐藥性產生較慢為其優(yōu)點，口服吸收良好，在血液中濃度較高，持續(xù)時間較長，可廣泛分布于全身組織及體液、腦脊液中，濃度與血濃度近似。可與INH合用，由于本藥有效劑量與中毒劑量甚接近，副作用較大，而較少應用。劑量10mg/(kg?d)，分2次口服，全天最大量不超過0.5g。副作用主要以中樞神經系統(tǒng)損害癥狀為主，表現為頭暈、頭痛、嗜睡、興奮、失眠、震顫、精神抑郁、記憶力減退，甚至驚厥及精神失常，故有癲癇及精神病史者禁忌使用。兒科較少用。

11)紫霉素

(viomycin)：抑菌濃度為2～10μg/ml。單用本藥產生耐藥性快，紫霉素肌注后可分布于全身組織及體液，腦脊液及胸、腹水中濃度可接近血濃度。劑量10～20mg/(kg?d)。1日量不超過0.5g，肌內注射每日或隔日注射1次，或30mg/kg每周注射2次。毒性較大，常見第8顱神經損害，表現為眩暈及聽力減退。腎損害表現為尿中出現蛋白及管型。其他有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性細胞增多、電解質紊亂等。兒科極少應用。

12)卷須霉素

(capreomycin)：最低抑菌濃度為1～8μg/ml。和卡那霉素、紫霉素間有交叉耐藥性。肌注后吸收較快，約1～2小時達血液高峰濃度，并可分布于全身組織。劑量15mg/(kg?d)，肌注，1日1次，2月后改為1周2次，療程2～4月。副作用為聽力障礙、耳鳴、腎損害、嗜酸細胞增多、發(fā)熱及皮疹等。其副作用表現種類和嚴重程度以及發(fā)生頻率大致與SM同。本藥在小兒極少應用。

任何年齡的小兒當有活動性結核病變時，均須用抗癆藥物治療。雖有不少患兒在治療過程中出現病灶擴大現象，但癥狀并不加重，不能作為停止治療的指征。繼續(xù)治療終可治愈(圖20-6)。

3、激素療法

腎上腺皮質激素可以減輕中毒癥狀，降低過敏反應，減輕炎癥和抑制結締組織增殖。因此適當地及早應用激素治療可促使發(fā)熱溫度下降，食欲增加，滲出吸收。但對結核病變并無特效作用，且個別病例一旦用激素后不易停藥，否則癥狀復現，加之副作用大，因此不應濫用，須嚴格選擇適應證。

目前，認為下列幾種胸部結核病為激素的適應證，按激素療效優(yōu)良順序為：①滲出性胸膜炎或多發(fā)性漿膜炎;②肺部有較廣泛的急性滲出性病變的原發(fā)綜合征或浸潤型肺結核;③有明顯的中毒癥狀及呼吸困難的粟粒型肺結核;④干酪性肺炎;⑤支氣管結核有呼吸困難者。

常用藥品及劑量為：強的松1～1.5mg/(kg?d)，分3～4次口服，每日量不超過40mg。療程：在胸膜炎為1月，其余均為2月左右。停藥前應逐漸減量，又可加用促腎上腺皮質激素，每日10～20IU，分2次肌注。應用激素必須同時應用有效的抗癆藥物。高血壓、癲癇、消化道潰瘍、糖尿病為禁忌證。

4、外科療法

外科療法主要用于肺段、肺葉切除或一側肺切除，有時作胸腔內淋巴結摘除術和胸膜剝脫術。適應證大致如下：①空洞型肺結核經化學治療空洞不閉者。②干酪性病灶或結核瘤經內科治療缺乏療效者。③肺門淋巴結腫大，發(fā)生廣泛的干酪性變化或液化經化學治療無效，或伴有持久性支氣管狹窄及肺不張者，可行胸腔內淋巴結摘除術。④肺組織纖維硬變或鈣化灶有反復咯血者。⑤腫大淋巴結引起肺不張后發(fā)展為支氣 管擴張者。

辨證論治

二、小兒結核病中醫(yī)治療

病機以陰虛火旺和氣虛為主。由于肺腎明虛，虛義上炎，損傷肺金，同時火還會煉液為痰;脾肺氣虛，土不生金，肺氣之虛更甚。所以治療本病，中醫(yī)多從滋陰清火，益氣化痰入手。