一般治療

老年人再生障礙性貧血西醫治療

一治療

1.支持治療

為防止患者血紅蛋白過低出現嚴重癥狀或危險，需輸血以提高其水平，但應嚴格掌握適應證。因慢性型再障病程漫長，長期多次輸血可使患者對紅細胞亞型發生過敏，使以后輸血發生反應。大量輸血又可導致血色病。因為輸入的血紅蛋白終究要破壞(1g血紅蛋白含鐵3.4mg，100ml血含血紅蛋白12g計算則輸入40.8mg鐵)其分解出的含鐵血黃素沉著于單核-巨噬細胞系統。慢性患者長年遷延不愈，有的輸血高達數萬余毫升，大量含鐵血黃素沉積在體內，而鐵很難排出體外(每天從尿和糞中排出的量少于1mg)，如影響了心、肝、胰的功能即成為繼發性血色病。輸血的適應證為：

(1)血紅蛋白太低致影響患者的呼吸循環系統功能。

(2)嚴重的出血趨勢以其他方法治療無效，甚至有腦出血危險時可輸血小板懸液。

(3)患者免疫功能降低有嚴重感染時。如無條件可輸新鮮血。

感染和出血的防治：感染和出血是本病患者常見的死亡原因，應予積極治療。當感染時應注意檢查病變部位及病原，給以適宜的抗生素。平時應注意維持口腔清潔，適當限制探視人員，以減少感染機會。出血多由血小板減少所致，但亦可有其他原因，應予鑒別。治療除以各種止血劑外，為控制嚴重的出血以防止腦出血時須輸血小板或新鮮血，這常是有效的措施。

2.對急慢性型治療方法不同

對慢性型的治療如下：

(1)雄激素：

醫科院血研所自1959年開始睪酮治療再障。這種療法近年來才在西方盛行。該所初期多用丙酸睪酮肌注，50～100mg/d，少數病例用甲睪酮(甲基睪丸酮)舌下含化，療程6個月以上。療程較長，劑量較大，療效不好。

近年來已有多種睪酮的衍生物問世，主要為增加蛋白合成作用，減少性激素作用，如：苯丙酸諾龍，司坦唑(康力龍)0.25～4mg/(kg?d)、美雄酮(大力補)(17-去氫甲基睪丸酮，10mg，3次/d)、司坦唑(康力龍)(2～4mg，3次/d)等，皆為口服藥。近10余年來醫科院血研究所多用司坦唑(康力龍)，此藥也可使某些對丙酸睪酮無效的病例緩解。

國外多用甲氧雄酮羥甲烯龍(Oxymetholone)，1997年Gardner首先使用新的雄激素苯烷醇酮治療骨髓纖維化、慢性再障、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、毛細胞白血病有效，1987他又用此藥及Nondronlone(刺激干細胞及組細胞)治療SAA43例(其中SAA-111例，SAA-232例)，治療效果為SAA-214例完全緩解，8例部分緩解，有效率70%，SAA-16例有效(54%)。副反應有發熱、無力、肌肉痛、注射局部痛硬。但以后未再見文獻報道此種治療。

雄激素除用于刺激造血外，也用于治療女性患者的月經過多。這些患者除月經量過多，且出血時間過長，甚至威脅生命。醫科院血研所在未用睪酮治療再障前，曾有3例因此死亡，應用睪酮后月經出血量減少甚或停止，控制了這種合并癥，也利于骨髓功能的恢復。用藥方法可以持續用藥，使患者停經，也可間斷用藥，于月經前或月經期中用藥，使出血量減少，但仍維持月經周期。

男性患者應用丙酸睪酮的副反應一般不嚴重，最常見的僅為痤瘡，有的患者用藥時間長至1年以上也未見明顯副反應。女性患者應用丙酸睪酮后有毛發增生，陰蒂肥大，聲音低啞，乳房縮小等男性化現象，有時有水腫及失眠。兒童用藥后除上述男性化現象外，有時精神興奮，不能入睡，或陰莖勃起，造成很大痛苦。此外，可使患兒的骨骼成熟加速，故須和腎上腺皮質激素并用。所有患者長期注射丙酸睪酮可使局部發生纖維化，這種病變阻礙藥物吸收，故注射時應多部位輪換，已纖維化的局部可用熱療、蠟化以利軟化。口服的雄激素如甲睪酮(甲基睪丸酮)、美雄酮(大力補)、羥甲烯龍(康復龍)、司坦唑(康力龍)等，都易發生肝臟損害，用藥時不可不慎。

雄激素刺激造血，可能通過其受體(位于細胞核內)的作用。我們發現骨髓紅系、粒系及淋巴細胞都有雄激素受體，而以紅系受體最多，我們并發現慢性再障造血細胞受體較多者預后較好。

(2)硝酸士的寧：

武漢市第五醫院再障科研小組自1971年應用硝酸士的寧治療再障。用藥方法為：

①間斷用藥：每周肌注2～6mg，2天為1個療程，休息數天，再開始用藥。

②連續用藥：每周肌內注射5天，休息2天周而復始。注射劑量按每天1，2，3，3，4mg逐天增加劑量，兒童劑量1，1，2，2，3mg。療程1～16個月，多為個8個月左右。該院報道用此法治療的34例，基本治愈5例，緩解4例，明顯進步9例，有效率53%。副反應：在治療劑量范圍內患者未出現過蓄積中毒現象，但及四肢不自少數患者失眠，肌肉顫動主動作。根據一葉萩堿與士的寧有類似的興奮脊髓神經的作用，醫科院血研所曾試用，一葉萩堿為我國野生大科植物，資源豐富，藥志記載有補腎壯陽的作用。一葉萩堿為從一葉萩堿提取的生物堿。劑量為16mg/d肌注，這種藥物對再障的治療原理未明，可能改善骨髓的微循環，進而刺激造血干細胞。

(3)氯化鈷：

1949年Berk首先應用氯化鈷治療5例再障，均為獲效。以后Thomas治療1例，血象完全緩解。醫科院血研所自1957年開始用氯化鈷治療再障，劑量成人為80～160mg/d，多為120mg，分3次飯后口服，兒童每千克體重2～4mg。療程須3個月以上。治療64例，其中基本治愈及緩解者20例，明顯進步者4例，有效率40%。副反應：最常見的為消化道刺激癥狀，多為惡心，嘔吐，個別患者有腹痛;此外尚有心動過速、心律不齊、甲狀腺腫大、毛發增多、痤瘡及皮膚色素沉著等。這些表現均可于停藥后消失。氯化鈷的作用機理不明，1989年Schuster等的試驗表明鈷進入大鼠體內后，可刺激其腎臟的間質細胞核，增加EPO基因的轉變，生成mRNA，增加EPO的生成。

(4)腎上腺皮質激素：

1951年Wintrobe首先應用促腎上腺皮質激素和可的松治療3例再障，以后陸續有人開展了這類藥物的治療。醫科院血研所自1957年應用潑尼松(強的松)治療再障，劑量為20～30mg/d療程數月。雖使約1/6的患者血象進步，但不能使患者緩解，療效也不能持久，停藥后各例血紅蛋白下降。本藥可使各例的皮膚黏膜出血好轉，卻不能防止腦出血，由此該所不再以腎上腺皮質激素為主藥治療再障。但認為下述情況的再障可應用此激素：

①出血趨勢嚴重以其他方法治療無效時。

②小兒再障應用雌激素，易使患兒骨骼提早骨化，妨礙其生長、發育，此時加用腎上腺皮質激素類藥物，以抗雄激素的副反應。近年來日本以雄激素和腎上腺皮質激素交互應用的方法，使一部分病例緩解。腎上腺皮質激素并無刺激多能干細胞的作用，動物實驗長期應用這類激素促使紅髓脂肪化。此外這類激素可抑制免疫功能，增加嚴重感染的危險性。

(5)脾切除術：

1913年Eppiger首次應用脾切除治療再障，以后即開展了這種手術治療。醫科院血研所、上海瑞金醫院等皆曾以這種手段治療再障。1979年6月中華醫學會武漢分會再生障礙性貧血及其他血液病座談會報道再障以脾切除治療者達308例，治愈及緩解率為22.7%～39.3%。故這種手術療法在我國開展得相當普遍。脾切除的適應證為：

①髂骨骨髓增生活躍，紅系較多，血中網織紅細胞百分數較高者(一般高于2%)。

②出血較重，各種內科止血方法無效且危及生命者，可考慮脾切除術。

③髂骨或多部位骨髓增生不良，經各種內科方法治療無效，病情遷延不愈者，也可試用脾切除術治療。有些病例于脾切除后再重復術前用過的治療方法，取得了緩解，但療效發生較慢。

此外各地報道的慢性再障治療方法還有：大劑量維生素B族長期應用，胎盤注射液、人胚注射液、輸臍血、植物血凝素、針灸等，收到一定效果。

3.急性型及嚴重型Ⅱ型的治療如下

(1)免疫抑制劑：

①抗淋巴細胞球蛋白(anti-lymphocyte globulin;ALG)或抗胸腺細胞球蛋白(anti-thymocytego-lbulin;ATG)：是用人胸腺導管淋巴細胞(以胸導管插管術獲取)，或胸腺淋巴細胞(獲自兒童胸腺摘除術)免疫兔、馬、豬等動物而制成的一種抗血清，主要為IgG，針對T抑制細胞介導的免疫作用，是目前較多使用的治療急性再障的方法，抗淋巴細胞球蛋白(ALG)或抗胸腺細胞球蛋白(ATG)使用前先做皮試，陰性者方可使用。劑量為兔抗淋巴細胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺細胞球蛋白(ATG))5～10mg/(kg?d)，豬抗淋巴細胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺細胞球蛋白(ATG))15～20mg/(kg?d)，馬抗淋巴細胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺細胞球蛋白(ATG))5～40mg/(kg?d)，加氫化可的松100～200mg，摻入生理鹽水或5%葡萄糖500ml，靜脈滴注，療程為4～5天，亦可連用7天，10天或更久者。無效(用藥后2～3個月)，或有效而復發者可使用第2療程，但須更換另外動物的制劑，以防止發生過敏。治療期間患者應保護性隔離，口服不吸收抗生素，以減少外源性和腸道感染的機會。為補償抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)所引起的血小板消耗可輸血小板，為預防過敏反應和血清病需使用腎上腺皮質激素2～4周及抗組織胺藥物。本品既可單用，也可和雄激素或其他免疫抑制劑合用。近20余年歐美主要文獻已報道抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)治療再障1300余例，有效率30%～90%。大多為50%左右。一般認為用此藥治療1～3個月出現療效，復發率約10%。

急性再障應用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)的晚期血液學合并癥：文獻上報道370例用抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)治療后注意調查了晚期合并癥，其中32例發生了陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥，25例發生了骨髓增生異常綜合征或白血病。醫科院血研所治療的32例中3例發生PNH，1例發生了Kaposi肉瘤。

副反應：A.超敏反應：表現為抗胸腺細胞球蛋白(ATG)滴注時患者發熱、畏寒、寒戰，發生率為60%;B.血清?。阂娪陂_始抗胸腺細胞球蛋白(ATG)后1～2周，表現為發熱，關節痛，或胸背痛、皮疹、水腫、蛋白尿等，發生率約43%;C.出血：由于血小板消耗之故，發生率約30%;D.少數患者發生低血壓或高血壓或溶血反應等。

②單克隆抗T細胞抗體：單克隆抗T細胞抗體能特異的與T細胞起反應，而對造血干細胞無毒性作用，因而用來治療急性再障。國外用的抗體有T101、CD、CD10，T101劑量為0.5～5mg，連用9天。國內韓居然及陳澤錦用W338(CD3)或W448(CD8)治療急性再障6例，SAA～2型5例。劑量為5mg(溶于生理鹽水100～200ml)連用7天。結果7例血象進步(約治療后1個月血細胞上升)，2例死亡。副反應初期有寒戰、發熱、皮膚紅斑、蕁麻疹等，偶有輕度呼吸困難者，總的來說，療效不及抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或抗淋巴細胞球蛋白(ALG)。

Schwinger等用抗IL-2受體的單抗治療1例對多種免疫抑制劑無效的SAA-1，劑量為靜注10mg/d，連用4天，以后5mg/d，共6天，以后5mg/d，隔天1次，共12天，4周后患者血象進步，同時并用環孢素。

③環孢素：自1984年開始應用環孢素治療SAA，作用為抑制T淋巴細胞生成IL-2，防止IL2激活細胞毒性T細胞。環孢素也可封閉激活的T細胞表達IL2受體，抑制T細胞生成r-干擾素，但不影響T細胞生成GM-CSF。體外實驗表明，低濃度環孢素能促進CFU-GM、BFU-E生長，而超高濃度則使CFU-GM減少50%，而T淋巴組細胞則隨環孢素濃度增加而減少，一般劑量約4mg/(kg?d)左右口服。療程數周至3～4個月，15%～75%的病例有效，并且發現對多次輸血小板引起的同種抗體，而致大出血者有效。國內報道以環孢素治療再障已達49例，其中SAA-Ⅰ型及Ⅱ型共35例，慢性再障14例，多為合并用藥，有效率在50%左右，少數急性再障患者可以治愈及緩解。副反應主要為肝、腎毒性、多毛癥、牙齦增生等。由于肝腎毒性嚴重，作者們推薦3mg/(kg?d)為宜。

④大劑量甲潑尼龍(甲基強的松龍)：劑量為20～30mg/(kg?d)靜脈滴注，連用3天，以后每隔4～7天劑量減少一半，減至1mg/(kg?d)，隨后酌情用維持量，有的作者于用14天后，驟然停藥。有效率約為20%。少數SAA-Ⅰ或Ⅱ型在合并用其他藥物治療時可以緩解或基本治愈。主要的副作用為感染，此外尚有高血壓、低血鉀等。

⑤大劑量免疫球蛋白：其作用為阻斷巨噬細胞的FC受體與帶有抗體的血細胞結合，使血細胞不致被清除，劑量為0.5～0.9g/(kg?d)靜脈輸注，連用5天?？墒够颊哐蟾纳?。

應用免疫抑制劑時多以抗胸腺細胞球蛋白(ATG)/抗淋巴細胞球蛋白(AIG)或環孢素(CSA)為主，再加用雄激素，其他免疫抑制劑多作為抗胸腺細胞球蛋白(ATG)/抗淋巴細胞球蛋白(ALG)或環孢素(CSA)的配伍，到底單用藥好，還是合并用藥好，文獻上還沒有結論。

(2)造血細胞生長因子的治療：

此治療急慢性再障皆可應用，但由于價格昂貴，用于急性再障治療比較合適。

①白細胞介素3(IL3)：是糖蛋白，能促進多能干細胞及多種祖細胞的生長，發育，且能增強成熟粒細胞的功能，故國外已開始用IL3治療再障。Gramser A等治療9例，7例為急性再障，劑量為250～500μg/(m2?d)，皮下注射，療程15天，療效為1例血小板增加，4例網織紅細胞增加，8例白細胞增加，2例骨髓增生程度改善，但療效不能持久。副反應為頭痛、低熱、面頰潮紅等。

②粒單集落刺激因子莫拉司亭(GM-CSF)、粒系集落刺激因子G-CSF;莫拉司亭(GM-CSF)的量為8～64μg/(kg?d)，皮下注射或靜脈點滴，療程為14天，也可增至28天，G-CSF為5～10μg/(kg?d)，皮下注射或靜脈點滴，療程為14天，也可減量后維持數天。部分患者血中粒細胞、單核細胞增加，B淋巴細胞增加，骨髓增生程度改善，但紅細胞及血小板多無改善。副反應為無力、發熱、肌肉痛、頭痛、骨痛、惡心、嘔吐及腹瀉等。療效多不能持久，停藥后血象很快恢復用藥前的水平。

③紅細胞生成素(EPO)：雖再障礙血清紅細胞生成素(EPO)水平增加，仍有些作者試用大劑量紅細胞生成素(EPO)治療再障。

開始劑量為3000U，以后增加，可增至1.2萬U，每周3次，靜脈點滴，應用數周至10周，有的患者血紅蛋白增加。

(3)骨髓移植：

3國外于1961年初次為再障患者移植同基因骨髓，救活了患者，以后開展了這方面的治療。1972年移植同種異基因骨髓首獲成功，至今以骨髓移植治療再障的病歷見于文獻報道的約有800余例。其中30%～50%患者輸入的骨髓能夠成長，這些患者已存活2～73個月，5年存活率57%?4%。供髓者為患者的HLA組織配形相同的兄弟姐妹，如為同卵孿生兄弟姐妹則更為理想，但這種機會實際上極少。對急性再障應考慮骨髓移植，年齡<30歲，移植前未輸過血及少輸血者預后較好。

國內1963年北京醫學院附屬人民醫院報道1例再障進行同基因骨髓移植，此例于治療后緩解。

胎肝造血細胞移植和輸注：胚胎發育期間，肝脾都是造血器官，4～5個月胎齡的胎肝中含有大量造血干細胞，而T淋巴細胞不足1%，且其免疫功能還未成熟，引起GVHD也較輕。國內外都有胎肝細胞移植治療再障的報道，部分病歷也獲得血象及骨髓的改善，但至今胎肝細胞移植難獲真正成功，有效者多為暫時性植活，而后被排斥，患者自身骨髓恢復造血功能。其失敗的原因：①造血干細胞移植供、受者之間須HLA型一致方易成功，而胎肝細胞移植為非親緣關系，HLA型難于一致;②1個胎肝提供的有核細胞數量太少，不足以滿足;③胎兒娩出的時間不定，處理不易按計劃進行。

由于胎肝細胞移植不易成功，我國很多作者開展了胎肝細胞輸注治療急慢性再障，55%有效，對久治不愈的慢性再障比單用司坦唑(康力龍)效果好，網織紅細胞上升較快。其療效原理可能為含有刺激造血的因子，如莫拉司亭(GM-CSF)、紅細胞生成素(EPO)等。

2.擇優方案

(1)慢性再障的治療方案：

以聯合治療為主。

雄激素 中藥 免疫抑制藥，必要時可間斷、少量成分輸血。

如：司坦唑(康力龍)2mg，3次/d，口服。

復方皂礬丸：6粒，3次/d，口服。

田可環孢素(CSA)，100mg，2～3天，口服。

堅持1年以上方可評價療效。服環孢素(CSA)時，須測血藥濃度。及時監測肝功、腎功。

(2)急性再生障礙性貧血：

聯合方案：免疫抑制藥 細胞因子 支持療法。對于有HLA相合的供者，可做骨髓移植。

如：抗淋巴細胞球蛋白(ALG) G-CSF 紅細胞生成素(EPO) 成分輸血，具體方法見一般治療。

急性型以免疫抑制藥、骨髓移植為佳，還要合并用造血細胞生長因子，慢性型以雄激素治療為佳。①合并用藥：無論急性型、慢性型都以合并用藥比單一用藥為佳。②堅持用藥：再障是個骨髓造血細胞、基質細胞及骨皮質皆萎縮的病變，使其恢復正常，絕非短期能夠達到，需較長期的用藥(尤其是慢性型)，半年、1年甚至數年方能奏效。③維持治療：患者緩解后即停藥，約20%的患者復發，維持治療至少2年，復發率降至3.8%。④重視支持療法：⑤先治標后治本：對于慢性型有感染灶如慢性扁桃體炎、慢性牙周炎等，均應早期治療，否則血紅蛋白難以上升。⑥最重要的是早期診斷治療，慢性型病程在半年內即開始治療，治愈加緩解率可達80%，而病程>2年者只有約30%。

(3)慢性再障以聯合治療為主

并且要堅持長期治療，才能收到好的療效。

常用方案有：雄激素 免疫抑制劑 中藥，必要時可間斷輸注成分血。如：司坦唑醇2mg，3次/d口服，田可環孢素(CSA)100mg，2～3次/d口服，復方皂礬丸6粒，3次/d，口服，堅持1年以上方可評價療效，定期檢測肝功，腎功，環孢素(CSA)要檢測血藥濃度。如果肝腎功能有異常，則需要減量或保肝治療。

(4)急性再障(重再)

因病情重，病程短，故需要強有力的聯合治療方案。

如免疫抑制藥 細胞因子 支持療法，對于有合適的供者的患者，可作造血干細胞移植。

如抗淋巴細胞球蛋白(ALG) G-CSF，紅細胞生成素(EPO) 支持療法，具體療法見一般治療。

二)預后

本病目前雖然有較多的治療方法，但總的說來效果還不夠滿意。急性再障仍有1/3～1/2患者于1年內死亡，有的甚至于2～3個月內死亡。死亡原因多為腦出血和敗血癥。慢性再障通過治療，雖可使約80%患者治愈和緩解，但仍有的患者遷延不愈，少數患者死亡。死亡原因有的是應為急性變后，死于腦出血和敗血癥，有的由于合并繼發性血色病，死于肝功能衰竭，心力衰竭或糖尿病等。本病緩解的過程一般是先有網織紅細胞數上升，以后血紅蛋白上升，再以后是白細胞總數及粒細胞數的上升，血小板的恢復最難，常最后上升，或于血紅蛋白達正常后，仍多年持續處于低值。骨髓象于緩解時有的增生程度有明顯改善，有的于局部未改善，可能其他部位有代償性增生。

老年人再生障礙性貧血中醫治療

辨證論治

老年人再生障礙性貧血中醫治療

中醫中藥：我國自1958年開展了再障的中西醫結合的治療。一般當患者以出血發熱為突出癥狀時，中醫認為屬腎陰虛，治療以滋補腎陰，常用藥物有生地、元參、黃芩、知母、黃柏、炒山枳、生龍骨、生牡蠣、側柏葉、槐花、牛膝及甘草等。當患者的發熱、出血被控制，以貧血為主要癥狀時，中醫認為屬腎陽虛，治療以補腎陽為主，常用藥物有首烏、生地、熟地、當歸、蓯蓉、故紙、菟絲子、阿膠、桂肉、黨參、黃芪、枸杞及甘草等。而由腎陰虛轉為腎陽虛的過程中常有一段腎陰陽兩虛的階段。治療以陰陽雙補。當患者大便溏時診斷為脾腎兩虛可加用健脾藥，如黨參、白術、黃芪，當歸、元肉、山藥、酸棗仁、遠志、木香、訶子肉、芡實、白茅根、生內金炒三仙、炒山楂、生龍骨等。用藥劑量為10g、15g或30g。多年來全國各地都開展了再障的中醫中藥治療，多用補腎中藥，再根據出血發熱而加減。