結(jié)腸癌
結(jié)腸癌預(yù)防
結(jié)腸癌是世界死因順位中列第3位的腫瘤，盡管結(jié)腸癌的治療手段有很大進展，但多年來晚期結(jié)腸癌的5年生存率并無多大改觀。因此，結(jié)腸癌預(yù)防的意義愈顯重要。
根據(jù)癌變過程的多階段理論。結(jié)腸癌的發(fā)生也經(jīng)過啟動(initiation)、促癌(promotion)和進展(progression)3個階段。在形態(tài)上則表現(xiàn)為正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌變→浸潤轉(zhuǎn)移。如以家族性腺瘤性息肉病的癌變?yōu)槟Ｐ停Y(jié)腸癌的自然史可長達10～35年。這就為結(jié)腸癌的預(yù)防提供了極有利的機會。根據(jù)結(jié)腸癌自然史的各個不同階段采取不同的干預(yù)措施，我國制定出以下預(yù)防策略。
1.一級預(yù)防
在腫瘤發(fā)生之前，消除或減少大腸黏膜對致癌劑的暴露，抑制或阻斷上皮細(xì)胞的癌變過程，從而防止腫瘤的發(fā)生。這些措施包括飲食干預(yù)、化學(xué)預(yù)防和治療癌前病變。
(1)飲食干預(yù)
英國學(xué)者Burkitt早就指出結(jié)腸癌是一種“現(xiàn)代病”，與現(xiàn)代生活方式和飲食類型有關(guān)。大量流行病學(xué)研究，特別是移民流行病學(xué)研究顯示，結(jié)腸癌的發(fā)病與能量攝入過多、肥胖、過多飽和脂肪酸攝入、體力活動減少，膳食纖維和微營養(yǎng)素(維生素A、E、C，微量元素硒和鈣)攝入不足有關(guān)。
在飲食干預(yù)方面，對膳食纖維的研究最多。早在20世紀(jì)六、七十年代Burkitt發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌在非洲黑人中十分罕見，而非洲原著民的飲食中含有大量食物纖維，于是他提出高纖維飲食是結(jié)腸癌保護因子的假設(shè)。其后大量研究認(rèn)為膳食纖維可以稀釋或吸收糞便中的致癌物，加快食物殘渣在腸道的通過時問，從而減少了腸黏膜對食物中致癌物的暴露。同時膳食纖維還可通過改變膽酸的代謝，降低結(jié)腸的pH值，并增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，從而起到對結(jié)腸癌的保護作用。
早期的觀察性流行病學(xué)研究和病例對照研究均顯示，隨著攝入量的增加，膳食纖維對結(jié)腸癌的保護作用也相應(yīng)增強。如Howe匯集了總數(shù)為5287例患者和10470名對照的13個病例對照研究的資料，發(fā)現(xiàn)其中12個研究均支持膳食纖維攝入與結(jié)腸癌發(fā)病的負(fù)相關(guān);同時還發(fā)現(xiàn)經(jīng)調(diào)整混雜因素后維生素C和β胡蘿卜素的攝入與結(jié)腸癌發(fā)病只有很小的負(fù)相關(guān)性。
鑒于前瞻性臨床干預(yù)試驗中，如以結(jié)腸癌的發(fā)生作為“終點指標(biāo)”(end-point)則需長期隨訪才能得出明確結(jié)論，故有人主張用癌前病變-腺瘤的發(fā)生(或復(fù)發(fā))作為結(jié)腸癌危險度的評價指標(biāo)，而近年來更提倡用一些“中間指標(biāo)”(intermediate markers)來評價干預(yù)的效果，以期大大縮短干預(yù)試驗所需的時間。
最常用的中期指標(biāo)為直腸黏膜隱窩氚標(biāo)記胸腺嘧啶核苷(HTdR)摻入指數(shù)(LI)，該指數(shù)反映了細(xì)胞的增殖狀態(tài)，研究證實LI與結(jié)腸癌危險性相關(guān)，已廣泛用于飲食干預(yù)試驗的評價。近年來又建立了檢測溴化脫氧尿嘧啶核苷(Br-UdR)摻入率和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的免疫組化試驗，這些試驗無需用放射性核素同樣可反映細(xì)胞的增殖狀況。其他一些用于評價的中間指標(biāo)包括鏡檢發(fā)現(xiàn)異常隱窩和微腺瘤以及蛋白激酶C(PKC)和鳥氨酸脫羧酶(ODC)活性等。
如Alberts等對1組17名結(jié)腸癌手術(shù)后無瘤患者在飲食中添加13.5g/d麥麩纖維，以直腸隱窩LI為指標(biāo)，觀察到LI高的8例中有6例LI明顯下降，全組總下降率為22%(P<0.001);reddy等發(fā)現(xiàn)添加10g>11g/d麥麩)可減少腺瘤的復(fù)發(fā)，而維生素C(4g/d)和維生素E(400mg/d)則無此作用。
但是近年來完成的大樣本前瞻性試驗未能證實膳食纖維的保護作用。Schatzkin等報道，對2079名有結(jié)腸癌病史的患者隨機分成2組，一組予以飲食咨詢并接受低脂高纖維膳食，另一組保持常規(guī)飲食也不予以咨詢，1～4年后結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)2組患者的結(jié)腸腺癌復(fù)發(fā)率無差異。Albert等近期在美國Arizona完成的1項隨機對照研究顯示，1429名有大腸腺瘤史的患者分別給予低纖維(添加2.0g麥麩/d)和高纖維(添加13.5g麥麩/d)飲食，而2組患者的大腸腺瘤復(fù)發(fā)率相同。Fuchs和Giovannucci等所作的1項大樣本前瞻性隊列研究也支持以上結(jié)果。這是1項從1976年開始的對美國121700名注冊護士(全部女性)所做的健康調(diào)查。從1980年起以調(diào)查表形式，調(diào)查每名婦女的飲食情況，對其中88757名符合研究標(biāo)準(zhǔn)的對象(34～59歲)，隨訪至1996年。16年中這組研究對象中共發(fā)生結(jié)腸癌787例，對27530人做結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)大腸腺瘤1012例。對以上資料進行分析，經(jīng)調(diào)整年齡、總能量攝入和其他已知危險因子后，發(fā)現(xiàn)膳食纖維攝入與患結(jié)腸癌的危險性無相關(guān)性，纖維攝入最高和最低20%分位相比，結(jié)腸癌相對危險度為0.95(95%CI：0.73～1.25)，同樣也未發(fā)現(xiàn)膳食纖維的攝入量與結(jié)腸癌的發(fā)生有相關(guān)性。
英國牛津的Cochrane中心，收集了到2001年10月為止所有用膳食纖維作干預(yù)的隨機對照研究，用系統(tǒng)檢查(systemic review)和meta分析法評價了膳食纖維對降低大腸腺瘤的發(fā)生和復(fù)發(fā)，以及對結(jié)腸癌發(fā)生的保護作用。符合分析標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗共5項，包括4349名研究對象，分析發(fā)現(xiàn)用飲食添加麥麩或高纖維綜合飲食干預(yù)2～4年，干預(yù)組與對照組結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的相對危險度(RR)為1.04(95%CI：0.95～1.13)，危險度差異(RD)為0.01(95%CI：0.02～0.04)。作者的結(jié)論是“到目前為止的隨機對照臨床試驗，尚無足夠證據(jù)支持增加膳食纖維的攝入，在2～4年中可減少結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生或復(fù)發(fā)。
由于飲食中各營養(yǎng)素之間的相互作用十分復(fù)雜，飲食的類型比具體成分更為重要，而飲食干預(yù)往往并非因單一因素的添加所能奏效的。加之，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個漫長的過程，飲食干預(yù)也是一項行為學(xué)干預(yù)，膳食纖維及其他膳食成分的保護作用需要用更科學(xué)、更嚴(yán)格的設(shè)計和長期的前瞻性研究來驗證。
(2)化學(xué)預(yù)防(chemoprevention)
化學(xué)預(yù)防是近些年提出的腫瘤控制的新概念，是指用1種或多種天然或合成的化學(xué)制劑即化學(xué)預(yù)防劑(chemopreventive agent，CPA)防止腫瘤的發(fā)生。從廣義上說飲食干預(yù)也是一種化學(xué)預(yù)防，因其通過改變飲食習(xí)慣實現(xiàn)，故也可看作是一種行為學(xué)的干預(yù)。化學(xué)預(yù)防劑可通過抑制和阻斷致癌劑的形成、吸收和作用來預(yù)防腫瘤的發(fā)生及阻抑其發(fā)展。
根據(jù)Vogelstein的結(jié)腸癌癌變模型，結(jié)腸癌從正常黏膜，經(jīng)一系列的分子生物學(xué)事件，以腺瘤為中間階段，最終惡變而完成，而化學(xué)預(yù)防劑可在不同階段阻遏或逆轉(zhuǎn)腺瘤的發(fā)生或抑制其進展為惡性病變。
①阿司匹林和其他非類固醇抗炎藥
阿司匹林與其他非類固醇抗炎藥(nonsteroidal antinflammatory drugs，NSAIDs)是研究最廣泛的結(jié)腸癌化學(xué)預(yù)防劑，其主要機制是通過不可逆的乙酰化和競爭性抑制環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2(COX-1和COX-2)，從而阻斷前列腺素的合成，促進腫瘤細(xì)胞凋亡，并抑制腫瘤血管形成。Thun等1991年報道，對662424人在1982～1989年間服用阿司匹林的情況做調(diào)查，不經(jīng)常服用者相對于不用者，其死于結(jié)腸癌的危險性男性為0.77，女性為0.73，而經(jīng)常服用者男女性死于結(jié)腸癌的危險性則分別進一步降低至0.60和0.58。在1項對47900名醫(yī)護人員為期2年的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如根據(jù)單次調(diào)查確定的經(jīng)常服用阿司匹林者，結(jié)腸癌的相對危險性為0.68，而根據(jù)3次以上調(diào)查確定的“經(jīng)常服用者”，其相對危險性進一步降低為0.35。在Giovannucci等的護士健康調(diào)查也發(fā)現(xiàn)89446名女護士中經(jīng)常服阿司匹林者結(jié)腸癌的危險性為0.62，而服用20年以上者危險性進一步降為0.56。
但阿司匹林預(yù)防結(jié)腸癌發(fā)生的作用未能被隨機對照臨床試驗所證明。在1項對22071男性醫(yī)務(wù)人員所做的用阿司匹林預(yù)防冠心病的試驗中，同時分析了阿司匹林與結(jié)腸癌的關(guān)系，資料顯示試驗組和對照組在結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉或原位癌發(fā)生方面無明顯差異，據(jù)分析這可能與阿司匹林劑量低，連續(xù)服用時間短或隨訪時間不夠有關(guān)。
關(guān)于非阿司匹林NSAID類對結(jié)腸癌保護作用的報道較少，最近有1項大樣本的回顧調(diào)查發(fā)現(xiàn)，104217名65歲以上老人，從醫(yī)療救助(Medicaid)處方服用非阿司匹林類NSAID的資料分析，其患結(jié)腸癌的相對危險度為0.61，當(dāng)然，其作用還應(yīng)由設(shè)計嚴(yán)密的前瞻性研究來證實。
②葉酸
葉酸是飲食中的微量營養(yǎng)素，在蔬菜和水果中含量豐富，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高葉酸攝入的人群結(jié)腸癌發(fā)病率低，而葉酸攝入減少(往往見于大量飲酒者)則增加患結(jié)腸癌和大腸腺瘤的危險。研究顯示含大量葉酸的飲食對結(jié)腸癌的發(fā)生有一定的保護作用(男性RR=0.78，女性RR=0.91)，而將葉酸添加到飲食中效果更為明顯(男性RR=0.63，女性RR=0.66)。在Giovannucci的護士健康調(diào)查中婦女每天攝入400μg以上葉酸，對結(jié)腸癌的保護作用十分明顯(RR=0.25)，但該保護作用要在使用15年后才能顯現(xiàn)，提示葉酸是在結(jié)腸癌變的早期發(fā)揮作用。
③鈣
在人體所作的病例對照和隊列研究多數(shù)顯示高鈣飲食與鈣添加劑的應(yīng)用與結(jié)腸癌和大腸腺瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，但只有部分結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。主要原因可能是對鈣攝入量估量不精確，或與其他飲食因素有混雜作用有關(guān)。近年Baron等報道，930例有大腸腺瘤史的患者隨機分成服用鈣添加劑(3g/d碳酸鈣，含1.2g成分鈣)或安慰劑2組。研究開始后1年和4年分別做結(jié)腸鏡檢查，服鈣片組腺瘤發(fā)生率有一定的下降，與安慰劑組差異顯著(RR=0.85)，而且，鈣添加劑的保護作用在服藥后1年即可觀察到。
④雌激素
近20年來美國男性結(jié)腸癌死亡率呈下降趨勢，而女性更為明顯，一種解釋是女性在更年期后廣泛應(yīng)用激素替代療法。雌激素預(yù)防結(jié)腸癌的機制可能與減少次級膽酸產(chǎn)生，降低胰島素生長因子-1(insulin growth factor-1)，或直接作用于腸黏膜上皮有關(guān)。
Calle等報道，應(yīng)用激素替代療法的婦女結(jié)腸癌死亡率明顯下降(RR=0.71)，而連續(xù)應(yīng)用11年以上者更為顯著(RR=0.54)。在護士健康研究中也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果(RR=0.65)，但在停藥后5年激素的保護作用消失。近年來發(fā)表的2項meta分析的結(jié)果也顯示激素替代療法可使患結(jié)腸癌的危險度總體下降20%。以上觀察提示雌激素的保護作用可能發(fā)生在結(jié)腸癌變后期。
⑤維生素和抗氧化劑
多年來一直認(rèn)為蔬菜和水果中的維生素和抗氧化劑可降低結(jié)腸癌的發(fā)生率，但是多項前瞻性研究并不支持這一假設(shè)。如護士健康研究，醫(yī)生健康研究等均未發(fā)現(xiàn)在飲食中添加β胡蘿卜素，維生素A、B、D或E對結(jié)腸癌變的保護作用。
在一項隨機對照研究中，864名有大腸腺瘤史患者分別予以安慰劑，β胡蘿卜素，維生素C和維生素E以及β胡蘿卜素和維生素C、E合用。1年及4年后做結(jié)腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)4組對象在腺瘤發(fā)生方面有差異。
(3)治療癌前病變
一般認(rèn)為結(jié)腸癌的癌前病變包括腺瘤性息肉、潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn病等，而腺瘤與結(jié)腸癌的關(guān)系尤為密切。流行病學(xué)、動物實驗以及臨床和病理研究證實絕大多數(shù)結(jié)腸癌是由腺瘤癌變而來，特別是大的、絨毛狀的和有重度非典型增生的腺瘤癌變的可能性更大。根據(jù)Morson的研究，大腸腺瘤如未摘除，則5年內(nèi)有4%的患者可發(fā)生結(jié)腸癌，而10年內(nèi)則有14%可癌變。Stryker等也證明，未經(jīng)治療的大腸腺瘤患者20年內(nèi)其結(jié)腸癌的發(fā)生率可高達24%。因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時治療大腸腺瘤是防止和減少結(jié)腸癌發(fā)生的理想途徑。 Gilbertsen從50年代開始對45歲以上無癥狀人群每年1次做乙狀結(jié)腸鏡(硬鏡)檢查，發(fā)現(xiàn)息肉則予以摘除，25年間共有18158人受檢，在受檢人群中僅發(fā)生13例低位結(jié)腸癌，且均為早期，比預(yù)期應(yīng)發(fā)生的75～80例減少85%。1976年Lee分析了美國25年間結(jié)直腸癌發(fā)生率的變化趨勢發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌發(fā)病率明顯上升而直腸癌卻下降了23%，在50年代直腸癌占結(jié)腸癌的55%，而70年代僅為30.7%。其認(rèn)為直腸癌減少的原因很可能是廣泛開展乙狀結(jié)腸鏡檢查，對發(fā)現(xiàn)的低位腺瘤積極治療的結(jié)果。
國內(nèi)浙江醫(yī)科大學(xué)1977～1980年間對海寧市30歲以上人群做結(jié)腸癌普查，兩次篩檢共完成15cm直腸鏡檢查238 826例，發(fā)現(xiàn)低位大腸息肉4076例，對其中1410例腺瘤手術(shù)摘除。到1998年為止共做了6次直腸鏡或60cm纖維乙狀結(jié)腸鏡檢(1988年后)隨訪，對檢出的息肉均予摘除治療，根據(jù)海寧市腫瘤登記資料，該市1992～1996年平均直腸癌發(fā)病率和死亡率分別比1977～1981年下降41%和29%。
但是摘除癌前病變對結(jié)腸癌預(yù)防的價值還有待于更嚴(yán)格的臨床試驗來證實。為此美國的NCI資助了由Sloan-Kettering紀(jì)念腫瘤中心等7個單位參加的1項多中心前瞻性臨床試驗(National Polyp Study，NlPS)。進入NPS的為1980～1990年間做全結(jié)腸鏡的9112名病人，符合研究條件的腺瘤患者為2632人，對其中1418人摘除腺瘤后隨機分成2組按不同的檢查頻度進行隨訪，隨訪時做全結(jié)腸鏡和鋇劑灌腸，平均隨訪時間為5.9年，其間僅發(fā)現(xiàn)5例無癥狀早期結(jié)腸癌(息肉癌變)，而無浸潤性結(jié)腸癌。與有息肉史病人而未做手術(shù)摘除的2個參照組相比，該組患者結(jié)腸癌發(fā)病率分別降低90%和88%。與一般人群相比，該組結(jié)腸癌的發(fā)病率也下降76%。該研究充分支持大腸腺瘤可發(fā)展為大腸腺癌的觀點，更證明對癌前病變的治療可預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生。
2.二級預(yù)防
對結(jié)腸癌的高危人群進行篩檢，以期發(fā)現(xiàn)無癥狀的臨床前腫瘤患者。實現(xiàn)早期診斷，早期治療，提高患者的生存率，降低人群病死率。由于篩檢不僅可以發(fā)現(xiàn)早期結(jié)腸癌，也可發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌的癌前病變——腺瘤性息肉，使之得以及時治療，以防止癌變的發(fā)生。從這個意義上說，篩檢既是結(jié)腸癌的二級預(yù)防措施，也是行之有效的一級預(yù)防手段。
結(jié)腸癌的自然史較長，從癌前病變發(fā)展到浸潤性腫瘤要經(jīng)過多次基因的缺失、突變等分子生物學(xué)事件，據(jù)估計需10～15年，這就對篩檢發(fā)現(xiàn)早期病變提供了機會。早期結(jié)腸癌預(yù)后良好，據(jù)美國NCI疾病監(jiān)測(SEER)資料顯示1978～1983年的59537例結(jié)腸癌中，原位癌的5年生存率為94.1%，局部病變(Dukes’A)為84.6%，而有遠處轉(zhuǎn)移時則下降到5.7%。
國內(nèi)上海腫瘤醫(yī)院1385例結(jié)腸癌中DukesA、B、C、D各期5年生存率分別為93.9%，74.0%，48.3%和0.31%。但是一般臨床病例中A B期所占比例往往僅40%左右，而C D期高達60%。Armitage報道在英國大多數(shù)醫(yī)院中Dukes’A期僅占6%。由于早期結(jié)腸癌多為無癥狀或癥狀不明顯，現(xiàn)已肯定通過篩檢可增加早期病例的檢出率，同時可發(fā)現(xiàn)癌前病變以及時處理，從而減少結(jié)腸癌的發(fā)生。由此推斷，結(jié)腸癌的篩檢有可能降低人群的病死率。美國自1973～1995年結(jié)腸癌病死率下降20.5%，發(fā)病率下降7.4%，特別是1986年后下降速率加快，一般認(rèn)為這可能是與廣泛開展結(jié)腸癌篩檢和結(jié)腸鏡摘除發(fā)現(xiàn)的息肉有關(guān)，不大可能是飲食和生活習(xí)慣改變的結(jié)果。
最近美國NCI、美國預(yù)防服務(wù)工作委員會(United States Preventive Service Task Force，USPSTF)以及美國消化病協(xié)會(American Gastroenterological Association)對結(jié)腸癌篩檢常用手段，包括：肛門指檢、糞便隱血試驗、乙狀結(jié)腸鏡、氣鋇灌腸和結(jié)腸鏡的應(yīng)用作了評價，這是迄今為止對結(jié)腸癌篩檢是否有效的證據(jù)作的最權(quán)威最全面的回顧。
(1)肛門指診
肛門指診簡單易行，可查距肛門8cm內(nèi)的直腸，國人結(jié)直腸癌約有30%在此范圍內(nèi)，但歐美結(jié)直腸癌中僅10%可為肛門指診查及。國內(nèi)海寧市結(jié)腸癌普查乙狀結(jié)腸鏡(15～18cm)的息肉檢出率為1.7%，而肛門指診僅為0.17%。加之大規(guī)模檢查時檢查者指端腫脹感覺失靈，造成檢出率下降。美國的1項病例對照研究顯示，病例選擇1971～1986年間45歲以上死于遠端直腸癌的病人與對照組相比在診斷前1年接受肛門指診的比率2組間無差異(OR=0.96)。因此肛門指診作為篩檢手段作用有限，但臨床上是對有癥狀者做全身體檢必不可少的一部分。
(2)糞便隱血試驗
腸道不顯性出血是結(jié)腸癌及大腸腺瘤最常見的早期癥狀，自1967年Greegor首先用FOBT篩檢結(jié)腸癌以來，由于其經(jīng)濟、簡便、安全，F(xiàn)OBT一直是應(yīng)用最為廣泛的結(jié)腸癌篩檢手段，現(xiàn)有的潛血試驗的方法主要為化學(xué)法和免疫法。
化學(xué)法中以愈創(chuàng)木酯試劑Hemoccult Ⅱ(Smith Kline Diagnostics)應(yīng)用最廣、研究最多。它是利用血紅素的類過氧化物酶活性在H2O2存在下與愈創(chuàng)木酯反應(yīng)產(chǎn)生藍色;因此動物血、紅肉及一些蔬菜如紅蘿卜、蕪菁、花椰菜和某些藥物如鐵劑，非甾體解熱止痛藥等也能產(chǎn)生假陽性反應(yīng)。一般認(rèn)為正常人每天腸道生理性出血量小于2ml，而HemoccultⅡ的檢測敏感性為4～6ml/100g糞便，故FOBT陽性則提示為病理性出血。Ransohoff和Lang對FOBT作系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)：單次未水化的FOBT篩檢結(jié)腸癌的敏感性為40%，特異性96%～98%，水化后敏感性增加到50%～60%，但特異性下降至90%，最近Lieberman等報道水化FOBT篩檢結(jié)腸癌敏感性為50%(95%CI：30%～70%)，對癌和癌前病變(大的絨毛狀伴非典型增生的腺癌)敏感性為24%(95%CI，19%～29%)，特異性為94%(95%CI，93%～95%)。西方國家50歲以上人群中在控制飲食條件下FOBT陽性率為2%，在FOBT陽性者中，約10%為結(jié)腸癌，30%為息肉。然而，在我國普查的正常人中化學(xué)法FOBT(聯(lián)苯胺法)的假陽性率可高達12.10%(23706/206125)，大大限制了其應(yīng)用價值，這可能與國人其他消化道出血疾病如胃炎、胃潰瘍、胃癌及痔患病率高有關(guān)。
FOBT篩檢結(jié)腸癌的最早的臨床試驗是1975～1985年由Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心主持，21756名40歲以上無癥狀者參加篩檢，隨機分篩檢組和對照組，在檢出的結(jié)腸癌中，篩檢組65%為Dukes’A和B期，而對照組僅33%;篩檢組10年生存率明顯高于對照組(P<0.001)，經(jīng)隨訪10年后篩檢組結(jié)腸癌病死率比對照組下降43%(P=0.053)。該研究顯示了早癌比例提高，生存期延長和結(jié)腸癌死亡下降的一致性。對于FOBT用于篩檢結(jié)腸癌可以降低結(jié)腸癌病死率效果，已至少被3項設(shè)計良好的大規(guī)模隨機對照臨床試驗所證明，屬Ⅰ類證據(jù)，故USPSTF將其先定為A類推薦意見(即強烈推薦)用于人群篩檢。
(3)免疫法
FOBT是70年代末發(fā)展起來的，利用血紅蛋白與相應(yīng)抗體的特異性免疫反應(yīng)，避免了化學(xué)法需限制飲食的缺點，提高了篩檢的特異性和敏感性。國內(nèi)浙江醫(yī)科大學(xué)于1987年研制成功反向間接血凝法(RPHA-FOBT)藥盒，在浙江省海寧市和嘉善縣對1組3034例有直腸息肉史的高危人群RPHA FOBT篩檢，檢出結(jié)直腸惡性腫瘤11例，息肉465例(其中腺瘤195例)，以60cm纖維腸鏡為參比標(biāo)準(zhǔn)，證明RPHA-FOBT篩檢結(jié)腸癌的敏感性為63.6%，特異性為81.9%，Youden指數(shù)為0.46，均優(yōu)于化學(xué)法。該研究也顯示RPHA-FOBT篩檢息肉的敏感性僅22.1%，但對惡變傾向大的絨毛狀及管狀絨毛狀腺瘤約有40%的陽性率。在此基礎(chǔ)上，鄭樹等在結(jié)腸癌高發(fā)區(qū)嘉善縣對75813名30歲以上者用序貫法進行結(jié)腸癌篩檢，RPHA-FOBT的總陽性率為4.2%，在篩出的21例結(jié)腸癌中Dukes’A和B期占71.4%。
美國現(xiàn)有多種免疫法FOBT試劑上市，如Hemeselect，InSure和FlexsureOBT等，均應(yīng)用抗人血紅蛋白的單克隆或多克隆抗體來檢測糞便隱血。1項用InSure TM試劑對1組240名結(jié)腸癌的高危人群的檢測顯示InSureTM用于篩檢結(jié)腸癌的敏感性為87%(20/23)，對>10mm的腺瘤的敏感性為47.4%(9/19)，對1組40歲以上正常人群檢測的特異性為97.9%(88/98)，30歲以下正常人群的特異性97.8%(92/94)。研究證明包括InSureTM在內(nèi)的免疫法FOBT不與肌紅蛋白，動物血紅蛋白反應(yīng)，不受飲食和藥物干擾，而且對上消化道出血的糞便呈陰性反應(yīng)。最近，美國癌癥協(xié)會(ACS)結(jié)腸癌顧問組評價了現(xiàn)有證據(jù)，認(rèn)為與化學(xué)法FOBT相比，免疫法FOBT可以增加篩檢的特異性，在2003年ACS結(jié)腸癌篩檢指南中增添了以下的說明：“在檢測糞便隱血方面，免疫法隱血試驗易為病人接受，其敏感性和特異性優(yōu)于愈木酯法或至少與之相同。”
(4)乙狀結(jié)腸鏡
Gilbertsen早在50年代初開始用乙狀結(jié)腸鏡對結(jié)腸癌和息肉做篩檢，對18158人定期做了乙狀結(jié)腸鏡檢查(25cm硬鏡)，經(jīng)25年隨訪發(fā)現(xiàn)，與全國平均數(shù)相比，篩檢組乙狀結(jié)腸和直腸癌的發(fā)病率明顯下降。由于硬性乙結(jié)腸鏡插入困難，病人接受率低，自從1969年發(fā)明光學(xué)纖維乙結(jié)腸鏡，1976年60cm纖維乙結(jié)腸鏡引入臨床以來，現(xiàn)25cm硬鏡已為60cm纖維腸鏡所替代，在美國已有80%以上的家庭醫(yī)師已裝備并使用60cm腸鏡。
美國的Kaisei健康檢查項目(Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup，MHC)將35～54歲的10713人隨機分成試驗和對照組。在接受篩檢的5156人中，檢出20例結(jié)腸癌，其Dukes’A期占60%，隨訪16年后發(fā)現(xiàn)5年生存率為90%，10年生存率為80%;而對照組Dukes’A期僅為48%，10年生存率也為48%。試驗組結(jié)腸癌死亡數(shù)明顯小于對照組(分別為12與29)。但進一步分析發(fā)現(xiàn)，如僅比較在乙結(jié)腸鏡所能達到的范圍內(nèi)結(jié)腸癌病死率，試驗組和對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
Lieberman等發(fā)現(xiàn)，在纖維乙結(jié)腸鏡檢出遠端結(jié)腸有息肉的患者，70%～80%在近端結(jié)腸也有新生物。1項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)在乙結(jié)腸鏡檢出息肉的患者，再做全結(jié)腸鏡，并摘除發(fā)現(xiàn)的腺瘤后，結(jié)腸癌的發(fā)生率下降80%。因此，60cm纖維腸鏡用于篩檢不僅可摘除在內(nèi)鏡可達范圍內(nèi)的癌前病變，并可作為做全結(jié)腸鏡的指征，從而可降低全部結(jié)腸癌的發(fā)病率。專家認(rèn)為如乙結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)息肉，需進一步做全結(jié)腸鏡的指征如下：65歲以上患者;絨毛狀或≥1cm或多發(fā)性腺瘤;有結(jié)腸癌家族史者。
據(jù)我國3147例結(jié)腸癌統(tǒng)計，82%發(fā)生在脾曲以下，即60cm腸鏡檢可達之處，因此，其應(yīng)用價值似比西方國家大。浙江醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所將60cm纖維腸鏡作為結(jié)腸癌序貫篩檢的復(fù)篩手段，對初篩出的3162例高危人群做了60cm腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌21例，息肉331例;在對另1組3034例高危對象中用60cm腸鏡檢出大腸惡性腫瘤11例，息肉563例。60cm腸鏡檢查前用甘露醇粉加大量飲水做腸道準(zhǔn)備，腸道清潔度滿意或基本滿意者在95%左右，全部6000多例腸鏡檢查無一穿孔。根據(jù)我國的國情，60cm纖維腸鏡還無法用作初篩手段，但是作為1個簡便可行、相對可靠的復(fù)篩或診斷措施還是值得大力推廣的。
目前至少已有2項病例對照研究顯示用乙狀結(jié)腸鏡篩檢，可降低結(jié)腸癌的病死率，在Selby的研究中用的是乙狀結(jié)腸硬鏡檢查，而Newcomb的研究中主要是纖維乙結(jié)腸鏡檢查，2項研究均顯示曾做過1次以上乙結(jié)腸鏡檢查者比從未做過鏡檢者，死于遠端結(jié)腸和直腸癌的危險性降低70%～90%。
Thiis-Evensen等報道，1983年從挪威一般人群中抽取799名對象，隨機分成乙結(jié)腸鏡篩檢組和對照組，篩檢組中81%接受了乙結(jié)腸鏡檢，如發(fā)現(xiàn)息肉再做全結(jié)腸鏡。13年后(1996)，2組中有451人(71%)接受全結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)篩檢組和對照組間息肉發(fā)生率無差異，但篩檢組高危息肉(≥1cm，有非典型增生者)發(fā)生率似低于對照組(RR=0.6，95%CI：0.3～1.0，P=0.07)，另據(jù)登記篩檢組發(fā)生2例結(jié)腸癌而對照組為10例(RR=0.2，95%CI：0.03～0.95)。但由于篩檢組總體死亡率大于對照組(主要由于心血管疾病死亡)，難以得出乙結(jié)腸鏡篩檢有利于降低結(jié)腸癌病死率的結(jié)論。目前，在英國和美國有2項乙狀結(jié)腸鏡篩檢結(jié)腸癌的隨機對照人群試驗正在進行之中。盡管乙狀結(jié)腸鏡篩檢結(jié)腸癌的效果尚缺乏可靠的證據(jù)，但ACS和USPSTF仍將60cm纖維腸鏡檢查推薦為結(jié)腸癌篩檢的主要手段之一。
(5)全結(jié)腸鏡
單獨用全結(jié)腸鏡做結(jié)腸癌篩檢降低結(jié)腸癌發(fā)病率和病死率尚無臨床試驗的結(jié)果證實，但全結(jié)腸鏡往往與其他篩檢手段，如FOBT或乙狀結(jié)腸鏡合用，對于降低結(jié)腸癌發(fā)病和死亡的效果是明確的。Lieberman和Imperiale的研究均顯示在脾曲以上檢出有進展性新生物(≥1cm直徑，絨毛狀伴非典型增生的腺瘤及癌)的患者中有一半并無遠端結(jié)腸及直腸息肉，提示用全結(jié)腸鏡作為篩檢手段的必要性。但是結(jié)腸鏡費用昂貴，準(zhǔn)備繁復(fù)，病人接受程度差，且有一定的并發(fā)癥率(嚴(yán)重并發(fā)癥率穿孔出血約0.3%，病死率約1/20000)，故單用結(jié)腸鏡做篩檢的合理性有待進一步驗證。
(6)氣鋇雙重對比灌腸
盡管ACS推薦意見中把每5年做1次氣鋇雙重對比灌腸(DCBE)作為結(jié)腸癌篩檢手段，但沒有研究證明DCBE對降低結(jié)腸癌發(fā)病和死亡有效。Winawer等用全國息肉研究的資料，以全結(jié)腸鏡檢查的結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對DCBE作評價，發(fā)現(xiàn)對<0.5cm的息肉dcbe的敏感性為32%，0.6～1cm的息肉為53%，對>1cm的息肉(包括2例癌性息肉)為48%，而DCBE的特異性為85%。DCBE的敏感性雖較低，但可檢查全結(jié)腸，并發(fā)癥率低，廣泛為醫(yī)務(wù)人員和病人接受，故仍可作為結(jié)腸癌篩檢手段之一。
(7)其他技術(shù)
針對近年來出現(xiàn)的檢測結(jié)腸癌和腺瘤性息肉的新技術(shù)，美國癌癥協(xié)會結(jié)腸癌顧問組(ACS Colorectal Cancer Advisory Group)于2002年4月召開研討會，對CT結(jié)直腸成像術(shù)、免疫法糞便潛血試驗、糞便分子標(biāo)志以及膠囊錄像內(nèi)鏡在結(jié)腸癌篩檢中的效果進行評價并得到一致意見。
CT結(jié)直腸成像術(shù)(CT Colonography)又稱虛擬結(jié)腸鏡(virtual colonoscopy)始出現(xiàn)于1994年，是利用螺旋CT快速多重掃描，對結(jié)腸內(nèi)部結(jié)構(gòu)作二維或三維成像，模擬結(jié)腸鏡的結(jié)果，但避免了結(jié)腸鏡的侵入性操作。據(jù)美國多個中心研究結(jié)果顯示對于>1cm的息肉CT結(jié)直腸成像術(shù)的敏感性接近90%，而對<0.5cm者則下降到50%左右，而對結(jié)腸癌的敏感性則為100%而且無假陽性。
結(jié)腸癌變過程涉及多基因突變，腫瘤細(xì)胞及其前體細(xì)胞中突變的DNA脫落排出，用PCR技術(shù)擴增便可從糞便中檢出。用糞便中突變DNA作為分子標(biāo)記檢測結(jié)腸癌是近年來發(fā)展的新技術(shù)。EXACT公司研發(fā)的突變DNA檢測試劑盒，檢測包括K-ras，APC，p53基因上結(jié)腸癌常見的15個突變位點及在微衛(wèi)星不穩(wěn)定標(biāo)記bat-26上的突變點。在1項小樣本的雙盲試驗中61例對象包括22例結(jié)腸癌，11例大腺瘤和128名正常人。糞便突變DNA對結(jié)腸癌的敏感性為91%，腺瘤的敏感性為82%，特異性為93%，如不包括K-ras突變，則腸癌的敏感性不變，腺瘤下降為73%，而特異性則上升為100%。
顧問小組回顧了這些新技術(shù)并得出一致結(jié)論：CT結(jié)直腸成像術(shù)和糞便突變DNA檢測是有前景的新技術(shù)，但目前尚無足夠證據(jù)推薦其為篩檢手段，對于免疫法潛血試驗則認(rèn)為其敏感性和特異性優(yōu)于或等于化學(xué)法，同時對患者而言使用更為方便。對于膠囊錄像內(nèi)鏡(capsule video endoscopy)，因其設(shè)計限于檢查上消化道和小腸，并不適合于結(jié)腸癌和息肉的檢查。
(8)篩檢方案
1980年美國癌癥協(xié)會(ACS)提出結(jié)腸癌篩檢指南，后雖經(jīng)多次修改，但基本要點并無改變。針對結(jié)腸癌的高危人群美國胃腸病學(xué)會(American Gastroenterological Association)提出結(jié)腸癌危險度分層篩檢方案。
①鑒于我國結(jié)腸癌發(fā)病率相對低，發(fā)病年齡提前，衛(wèi)生資源有限，ACS的方案難以在中國推行。在以往工作基礎(chǔ)上鄭樹等提出結(jié)腸癌的序貫法人群篩檢模式。
A.用調(diào)查表作結(jié)腸癌危險度數(shù)量化評估，計算出每一受檢對象罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險度AD值，以AD≥0.3為陽性閾值;同時對受檢對象做RPHA FOBT，以此2項初篩出高危人群。
B.對高危人群用60cm纖維腸鏡做復(fù)篩。
C.60cm腸鏡陰性者用FOBT隨訪，F(xiàn)OBT持續(xù)陽性則推薦做全結(jié)腸鏡和(或)氣鋇雙重造影。
②用此模式在結(jié)腸癌高發(fā)現(xiàn)場嘉善縣30歲以上75 813人中，篩出高危人群4299人，完成60cm腸鏡3162例(73.6%)，檢出結(jié)腸癌21例，其中結(jié)腸癌占62%，Dukes A B期占71.4%。在該方案推廣的基礎(chǔ)上，檢查者又提出進一步優(yōu)化的方案：
A.篩檢對象≥40歲。
B.有以下1項者應(yīng)作60cm纖維腸鏡檢查：RPHA FOBT陽性;一級親屬患結(jié)腸癌史;本人以往有癌腫史;有2項以上下列癥狀者，如慢性便秘，黏液血便，慢性腹瀉，腸息肉史，慢性闌尾炎，精神刺激史。
C.如60cm腸鏡檢查陰性，F(xiàn)OBT復(fù)查陽性，應(yīng)做全結(jié)腸鏡或氣鋇雙重造影。
算出每一受檢對象罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險度AD值，以AD≥0.3為陽性閾值;同時對受檢對象做RPHA FOBT，以此兩項初篩出高危人群。
D.對高危人群用60cm纖維腸鏡做復(fù)篩。
E.60cm腸鏡陰性者用FOBT隨訪，F(xiàn)OBT持續(xù)陽性則推薦做全結(jié)腸鏡和(或)氣鋇雙重造影。
3.三級預(yù)防
對臨床腫瘤患者積極治療，以提高患者的生活質(zhì)量并延長生存期。
