引起潰瘍性結腸炎的原因至今尚未完全清楚，可能與下列因素有關;
(1)感染因素
因本病的病理變化和臨床表現與細菌性痢疾非常相似，有些病例糞便中能培養出細菌，部分病例應用抗生素有效，因而認為感染是本病的病因。但多年來反復研究還未能直接找到感染微生物學的根據。在潰瘍性結腸炎的病人，約有0.5%一8.2%的病人由菌痢轉變而來，因此還有人提出可能與自身免疫有關。
(2)精神因素
由于精神障礙引起植物神經功能失調，隨之出現腸道運動亢進、肌肉痙攣、血管收縮、組織缺血、毛細血管通透性增加等，最終導致腸壁炎癥及潰瘍形成。
(3)遺傳因素
在歐美國家，本病的發病率較高，并有較明顯的家族性，種族間的發病率有明顯差異，所以有人提出本病可能與遺傳有關。