硬化癥并非遺傳疾病。但是基因仍然在疾病嚴重性占有重要角色。在日本、將一群主要侵犯視神經及脊髓的硬化癥稱為神經脊髓型硬化癥;又稱為亞洲型硬化癥。日本學者發現亞洲型硬化癥和HLA-DPβ0501有關。
免疫系統中活化的淋巴球增加; 血腦屏障的破壞;使中樞神經系統淋巴球的移入增加;產生局部中樞神經系統免疫反應;繼而活化星狀細胞、膠細胞、以及內皮細胞;中樞神經系統受損後產生斑塊。斑塊是硬化癥一種特殊病灶的名稱：代表組織的破壞。有些斑塊很小只有幾釐米;有些卻可融合成數公分大、它們阻斷了神經的傳導。不過、仍端視斑塊 在腦部及脊髓所在的地方而定。
因硬化癥迄今病理機制仍未完全明朗、但目前發現可能單以發炎來解釋無法窺知全貌;在晚期神經退化應和病程的不可逆相關。并且不僅是髓鞘被攻擊、神經纖維的受損在早期便已經開始、且在每一階段的病程都有可能出現、神經纖維受損愈多臨床障礙愈甚。
免疫的異質性CD4:T細胞在硬化癥的免疫損害機制中、扮演重要的角色。不過、仍然有其他多種因素介於其中、但有可能相同的因素未必在不同病患身上都會發生。在幼童、硬化癥的男女比例通常是接近的;直到青春期時女性病患才逐漸增加、暗示荷爾蒙的變化在硬化癥的病理上占有一定的影響。在硬化癥的女性病患懷孕第三期復發的機會漸減;但分娩後復發的機會再爬升、然後再回到懷孕前的狀態。再者、許多女性病患報告疾病的變化往往和生理期相關。這都解釋了荷爾蒙的變化和硬化癥的相關性。