遺傳病因，是導致智力殘疾的一大類原因，種類多而復雜，通常有25%左右病因無法確定。
1.遺傳代謝性疾病 染色體上的基因發生突變，導致遺傳信息“轉錄”和“翻譯”紊亂，造成各種新陳代謝酶活性不足或缺乏，代謝發生障礙，形成遺傳代謝病。患兒中樞神經發育受阻，出現智能發育遲滯和其他精神異常。最常見的有苯丙酮尿癥(PKU)，半乳糖血癥、同型胱氨酸尿癥、戈謝病、家族性黑朦性癡呆、粘多糖病及楓糖尿病等。多數有家族史，按親子關系垂直傳遞。
2.染色體畸變 包括染色體數目和結構改變。前者出現多倍體、非整倍體等改變，后者發生染色體斷裂、缺失、重復、倒位和易位等，影響染色體上相應基因對遺傳信息的正常傳遞。畸變分常染色體畸變和性染色體畸變兩大類：前者因1 -22號染色體數目異常或結構畸變所致，共同的臨床表現是先天性非進行性智力低下、生長發育遲緩，伴五官、四肢、內臟等畸形。最常見的有21——三體綜合征(先天愚型)等。后者是性染色體畸變：因x、Y染色體數目異常或結構畸變所致，共同特點是性發育不全或出現兩性畸形，智力較低，行為異常。近年來，有關染色體脆性部位畸變導致的智力殘疾(如脆性X染色體綜合征，發生率僅次于21——三體綜合征)日益引起重視。主要表現為智力障礙、巨睪、特殊面容、大耳、語言障礙和行為異常等。
3.出生缺陷(birth defect) 多為染色體異常、基因突變、基因重組等遺傳因素與環境因素共同作用的結果，但大部分確切的病因未明。本類患兒伴有智力低下者以無腦兒、腦積水、脊髓裂、多指(趾)畸形等較常見。