一、苯丙酮尿癥的發病原因

　　1.基因方面

　　本病是控制苯丙氨酸羥化酶的相關基因發生突變所致的常染色體隱性遺傳病，男女發病率接近1：1，患者雙親均為表型正常的雜合子。根據孟德爾遺傳定律，所生子女中正常兒和純合子患兒各占25%，雜合子占50%。苯丙氨酸羥化酶相關基因位于第12號染色體長臂(12q22-24)，由13個外顯子組成，全長約90Kb，同時其基因突變類型與種族、民族、臨床特點均由一定的關系。

　　2.代謝原因

　　因為苯丙氨酸是機體的必需氨基酸之一。在正常條件下，若體內過量則羥化成酪氨酸而排除，該反應需要苯丙氨酸羥化酶參與。若因為基因突變而使改酶活性減低或無活性，則苯丙氨酸代謝受阻堆積在血中，并主要經尿以原型排出;部分苯丙氨酸經轉氨基作用轉變為苯丙酮酸，后者進一步代謝為苯乙酸，苯乳酸和正羥苯乙酸，這些都從尿中排出，所以尿液中特殊難聞的鼠味和霉臭味。

　　二、苯丙酮尿癥的發病機制

　　苯丙氨酸(phenylalamine，PA)是一種人體必需氨基酸，它參與構成各種蛋白質成分，但在人體內不能合成，正常情況下，攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質，其余部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變為酪氨酸，再經其他酶的作用轉化為多巴，多巴胺，腎上腺素，去甲腎上腺素及黑色素等，苯丙氨酸羥化酶是復合酶系統，除羥化酶本身外，還包括二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤，任何一種酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。

　　1.根據生化缺陷的不同可分為：

　　(1)典型PKU：先天性苯丙氨酸羥化酶缺陷。

　　(2)持續性高苯丙氨酸血癥：見于苯丙氨酸羥化酶異構酶缺陷或典型苯丙酮尿癥雜合子，血苯丙氨酸增高。

　　(3)一過性輕度高苯丙氨酸血癥：多見于早產兒，是苯丙氨酸羥化酶成熟延遲所致。

　　(4)苯丙氨酸轉氨酶缺乏：雖然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羥苯乙酸可不增高，給予負荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。

　　(5)二氫蝶呤還原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影響腦發育外可使基底節鈣化。

　　(6)二氫蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脫水酶或其他多種酶。

　　2.分子生物學研究正常人PAH蛋白有折疊，并有鐵結合位點。

　　鐵結合位點結構的保持與位于與活性位點相關的3D結構中的第349位的絲氨酸有關，這個位點的絲氨酸與PAH結構的穩定性聚合和PAH的催化性質也具重要性，Fusetti等測定了人PAH(殘基118～452)的結晶結構，發現此酶與組成催化和四聚體化區的每個單聚體以四聚體結晶出現，在四聚體化區的特性是存在與其他單聚體相互作用的交換臂，因而形成一反平行的盤旋卷，而且明顯的不對稱，這是由于在導致盤旋卷螺旋的螯合區有兩個交替構形所引起，最常見的PAH突變中的某些突變即發生于催化區和四聚體區的交界處。

　　3.腦部病理改變

　　表現為非特異性變化，通常以白質改變為明顯，大致可有下列數種情況。

　　(1)腦成熟障礙，胎兒在妊娠后期即開始有腦發育異常，腦的白質，灰質分層不清楚，白質中有異位灰質出現。

　　(2)髓鞘生成障礙，以視束，皮質脊髓束，皮質-腦橋-小腦束纖維的髓鞘形成不全為最明顯。

　　(3)灰質和白質囊樣變性;此外，還有腦的黑質，藍斑部的色素消失，腦重量減輕等變化。