(一)發病原因
1.內分泌因素 部分病例雄激素受體和5α-還原酶缺陷，也有發現在人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)刺激后，尿道下裂患者的雄激素增高反應明顯低于正常對照組人群，提示尿道下裂患者的下丘腦-垂體-性腺軸不正常。
2.環境因素 有研究發現在妊娠早期用過黃體酮保胎的新生兒中尿道下裂的發生率較高，同時有研究表明，尿道下裂患者的雌二醇和雌酮的水平增加，這些研究提示雌性激素有拮抗雄激素作用。
3.染色體異常 在尿道下裂患者中的染色體畸變率較正常人群有明顯增高，其中包括有常染色體畸變及性染色體畸變。
4.基因突變 發現尿道下裂患者可存在雄激素受體基因，性別決定基因，5α-還原酶基因，抗苗勒管激素基因，CYP21B基因的突變。
(二)發病機制
胚胎發育過程中，陰莖腹側尿生殖溝的發育與融合受垂體與雄激素的影響，如果雄激素缺乏，尿生殖溝兩側皺褶的融合發生障礙，致使尿道腹側壁缺損，尿道開口于陰莖腹側正常尿道口后方，形成尿道下裂。