發病率略低于軟骨肉瘤，占骨生肉瘤的2/5弱，發病機理不明。多數學者認為骨組織的任何部分均能產生骨肉瘤，但以骨膜深層為最易。當腫瘤發生或蔓延之骨膜下時，骨膜即被腫瘤由骨面剝離而產生反應性新生骨，骨紋呈日光放射樣。腫瘤與骨干相連接處，新生骨呈三角形。由腫瘤性成骨細胞、骨樣組織所組成，是起源魚成骨性間葉組織以瘤細胞能直接形成骨樣組織或骨質為特征的最常見的原發性惡性骨腫瘤。骨肉瘤發病率在原發性惡性腫瘤中占據首位。
骨肉瘤病因與下列因素有關
①骨骼的活躍生長
②放射線
實驗證明凡能在骨骼內積存的放射性物質均可誘發骨肉瘤;某些骨疾患如骨巨細胞瘤、動脈瘤性骨囊腫或骨外腫瘤如乳腺瘤、視網膜母細胞瘤等的局部放射線照射治療，偶爾可引起繼發性骨肉瘤。
③遺傳
視網膜母細胞瘤基因(Rb基因，位于染色體13q14，目前已知它是一種抑癌基因)突變或缺失的遺傳性視網膜母細胞瘤患者，發生骨肉瘤的危險性遠遠高于一般人。近年發現一些骨肉瘤患者也有Rb基因的突變。
④病毒
實驗證明，動物的骨肉瘤與病毒感染有關，但對人類骨肉瘤尚未有確切的材料說明與病毒的關系。
⑤良性骨疾患的惡變
如多發性骨軟骨瘤、骨Paget病、骨纖維結構不良等可惡變而發生骨肉瘤，亦稱為繼發性骨肉瘤。