尚未完全明了，有待深入研究，推測與以下原因有關：

　　1、腦血流量調節功能降低 

    正常新生兒腦血管以舒張和收縮來調節進入腦組織的血流量，當血流量減少時腦血管舒張，而當血流量增加時腦血管則收縮，以這種功能保持進入腦組織的流量相對穩定、缺氧缺血時血壓波動大，血流量的變化多，但此時腦血管的調節功能卻已降低，當血壓降低，血流量減少時，腦血管未能及時舒張，形成腦的低灌注，待血壓升高，血流量增加時，腦血管又未能及時收縮，轉變成高灌注，在這轉變過程中最易發生腦水腫和顱內出血。而且低灌注本身也可引缺氧血性腦病。

　　2、腦組織代謝的異常 

    人體各臟器組織的代謝以腦需要的氧和葡萄糖量最高。缺氧缺血時能量供應不足，影響腦組織的代謝也最大，表現在①氧自身虛夸(O2-)使細胞膜發生過氧化反應而受到損害，當毛細血管壁細胞受損后滲透性增加，造成腦水腫。②細胞膜上鈣離子通道開放，細胞外Ca++流向細胞內，破壞細胞的生存。③腦組織中腦啡吠增加，直接抑制呼吸，增加缺氧程度。④缺氧缺血時發生代謝性和呼吸性酸中毒。以上腦組織代謝的異常導致腦組織軟化、壞死、出血和形成空洞。

　　3、腦部對缺氧缺血的易感區

    ①不同胎齡胎兒和新生兒腦的成熟部位不同，對缺氧缺血的易感程度也不同。細胞豐富、血管多、代謝率高的區域需氧量高，對缺氧缺血最敏感。早產兒的易感區在腦室管膜下的生發層，因該區在胎兒28±周時細胞代謝最活躍，而且該區毛細血管缺乏結締組織的支持，容易出血。至胎齡32-34周后生發層的活躍細胞漸移至大腦皮層，留下的生發層由白質替代，但因屬于動脈末梢區，供血量不足，仍可受缺氧缺血的影響。足月兒大腦皮層因活躍細胞的移入，成為易感區。②動脈末梢邊緣區由于供血少，血壓低，成為缺氧缺血的好發部位，足月兒的頂顳部是大腦前、中、后動脈末梢的交界區，最易發生病變、早產兒的腦室周圍的白質區也屬動脈末梢區，易發生組織軟化。

　　缺氧缺血后腦部先出現水腫、軟化、出血和壞死，以后形成空洞、腦室內、珠網膜下、硬膜下都可能出血、病程長者腦部可能萎縮。

　　1、大腦病變 足月兒的病變多在腦皮質，除水腫外尚有出血和壞死。形成小囊空腔后稱多囊腦(spelencephaly)，如形成大空洞稱為空洞腦(porencephalen)。

　　2、顱內出血 早產兒出血部位多在室管膜下和腦室內，足月兒多在大腦實質內(IPH)。其他如硬膜下出血(SDH)和蛛網膜下腔出血(SAH)在足月兒和早產兒都可發生。

　　3、腦干病變 病變在腦干神經核或白質部痊。腦干也可因腦皮層的病變而出現繼發必萎縮。

　　缺氧缺血性腦病多因是足月兒窒息引起，窒息愈嚴重，時間愈長，腦病愈嚴重，后遺癥發生率也愈高。本病也可發生在早產兒，表現為腦室周圍白質的軟化(Periventricular Leukomalacia,PVLM)