可發生于任何年齡，平均起病年齡約30～40歲，多見于女性。最常見的臨床表現為：多發性關節炎、雷諾征、指(趾)皮膚硬化、肌炎伴肌痛及食道運動減弱。面部及手的硬皮癥樣表現可很明顯，關節受累有時亦很嚴重，但皮下結節不常見，常顯乏力、消瘦。肺功能損傷亦較常見，可有程度不一的肺動脈高壓。心包炎及二尖瓣脫垂是本病最常見的心臟受累表現，約見于1/4～1/3病人。血液系統受累見于半數病人，以貧血最常見，白細胞及血小板減少偶見。脾臟增大見于20% 病人。神經精神受累亦不少見，主要為無菌性腦膜炎樣綜合征，對糖皮質激素反應良好，其他表現有神經質、三叉神經痛、驚厥及共濟失調。腦脊液中淋巴細胞及蛋白量增加。與系統性紅斑狼瘡不同，本病的神經系統受累不是致死性的。
腎臟受累的臨床表現多種多樣，輕重不一，多為輕型、非進展型。可表現為無癥狀蛋白尿和/或血尿、腎病綜合征或不同程度腎功能不全，但也可完全無臨床癥狀。出現下列情況提示混合性結締組織病合并腎損害：①抗核糖蛋白抗體升高;②血清補體下降和/或抗雙鏈DNA抗體滴度升高;③抗核抗體陽性。如病人免疫熒光抗核抗體陰性基本可排除腎臟病。混合性結締組織病病人中，有腎臟損害組織學改變的發生率遠比單純的實驗室檢查所估計的腎損害發生率高。