肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其發病率約為1/(50萬-l00萬)，本病大多在10～25歲間出現癥狀，男性發病稍多于女性，常見同胞中共同患病者，以不同程度的肝細胞損害、大腦基底節軟化變性和角膜邊緣有銅鹽沉著環(Kayser-Fleischer環，K-F環)為其臨床特征。發病機理尚未闡明，已知其基本代謝缺陷是肝臟不能正常合成銅藍蛋白和自膽汁中排出銅量減少。

　　銅是人體所必需的微量元素之一，許多重要的酶都有銅離子參與合成。但當機體內銅含量過多時，高濃度的銅會使細胞受損和壞死、導致臟器功能損傷。其細胞毒性可能是由于：與蛋白質、核酸過多結合;或者使各種膜的脂質氧化;或者是產生了過多的氧自由基。人體內銅的穩定是由腸道吸收和膽汁排出兩者之間的動態平衡維持的。正常人每天從飲食攝入銅量約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血，然后經門靜脈進人肝臟供肝細胞合成銅藍蛋白之用，每日約有0.5～1mg銅被合成銅藍蛋白。銅藍蛋白是一種氧化酶，可使二價鐵離子氧化為三價鐵離子而促進轉鐵蛋白合成，井可催化腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等生物胺的氧化反應。在正常人血漿中，90%～95%的銅結合在銅藍蛋白之中，僅少量與白蛋白或氨基酸疏松結合，后者是銅在血液和各組織間轉運的主要形式。在人體各臟器中也多以銅藍蛋白形式存在而發揮其正常生理功能。

　　肝臟是進行銅代謝的主要器官。人體內總銅量(約100mg)的8%貯存于肝內，其濃度居各臟器之首，其次為腦、心、腎等組織。肝細胞依靠其溶酶體合成銅藍蛋白并分泌入膽汁，每日排出銅12-17mg，尿中排出量僅噢0.07mg左右。當這種機制發生缺陷時，銅自膽汁中排出量銳減，但由于患者腸道吸收銅功能正常，因此大量的銅貯積在肝細胞中最終導致肝功能異常和肝硬化。同時血液中疏松結合部分的銅量增多，致使由尿中排出銅增加和在腦、腎、肌肉和眼等組織中大量沉積，臨床出現各系統被累及的相應癥狀。

　　組織學表現中，肝臟可出現肝細胞變性、壞死及萎縮，淋巴細胞浸潤，結締組織增生等壞死性肝硬化改變。腦組織以紋狀體的殼核和蒼白球受損最重，并可廣泛累及大腦的灰質和白質、尾狀核、丘腦、小腦及脊髓等中樞神經系統的各個部分。殼核和蒼白球的體積縮小、軟化及空腔形成。病變部位的神經細胞數目減少、退變、壞死，神經膠質細胞大量增生、體積增大，嚴重者可見繼發性脫髓鞘反應。角膜可見在其后彈力層的內皮上有棕黃或綠褐色素顆粒沉積形成的K-F環。

　　患者肝臟內銅的貯積在嬰兒期即已開始，但很少在6歲以前出現臨床癥狀，且其發病年齡和臨床癥狀變異較大。整個病程大致可以分為3個階段。首先是從出生后開始的無癥狀期，在此期間，患兒除有輕度尿銅增高(正常值0.24～0.48mmol/24h)外一切正常，甚少被發現。至6～8歲以后，隨著肝細胞中銅沉積量的增加，逐漸出現肝臟受損癥狀，并常為首發癥狀，初時因癥狀輕微，易被忽視，或可反復出現疲乏，食欲不振、嘔吐、黃疸、浮腫或腹水等，亦有少數病情迅速發展至急性肝功能衰竭者。約有15%的患者在出現肝病癥狀前可發生溶血性貧血，是由于銅向血液內釋放過多損傷紅細胞而發生，這種溶血過程常常是一過性的。患者在本階段內尿銅含量明顯增高，血清銅藍蛋白含量低下(正常值200～400mg/L)。繼而，銅在腦、眼、腎和骨骼等肝外組織中的沉積日趨嚴重，尿銅更加升高，血清銅藍蛋白明顯低下。患兒在12歲以后逐漸出現其他器官功能受損的癥狀：神經系統主要常以細微的震顫、輕微的言語不清或動作緩慢為其首發癥狀，以后逐漸加重并相繼出現新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現為四肢肌張力增高、運動緩慢、面具樣臉、語言低沉含糊、流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動作以震顫最多見，常在活動時明顯，嚴重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉痙攣、舞蹈樣動作和手足徐動癥等。精神癥狀以情感不穩和智能障礙較多見，嚴重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數可有腱反射亢進和錐體束征，有的可出現癲癇樣發作。因腎小管尤其是近端腎小管上皮細胞受損，可出現蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。K-F環常伴神經系統癥狀出現，為本病重要體征，一般于7歲之后可見。約20%患兒發生背部或關節疼痛癥狀，X線檢查常見骨質疏松，關節間隙變窄或骨贅生等病變。少數本病患者尚可并發甲狀旁腺功能減低、葡萄糖不耐癥、胰酶分泌不足、體液或細胞兔疫功能低下等情況。

　　治療的原則是減少銅的攝入和增加銅的排出，以改善其癥狀。低銅飲食是指每日食物中含銅量不應>1mg，不宜進食動物內臟、魚蝦海鮮和堅果等含銅量高的食物。各種用于排銅的銅絡合劑中青霉胺是目前最常用的藥物，能與銅離子絡合，促進尿銅的排出。用前先作青霉素過敏試驗，劑量為每日20mg/kg，分次口服。治療期間應監測尿銅，通常在治療第一年內要求每日尿銅排出量>2mg。一般在服藥數周后神經系統癥狀可見改善，而肝功能好轉則常需經3-4個月治療。本藥的副作用為藥物疹、血小板減少、腎病、關節炎、白細胞和血小板減少、蛋白尿、視神經炎等。長期治療也可誘發自身免疫性疾病，如免疫復合物性腎小球腎炎、紅斑狼瘡等。如不良反應嚴重確實不能繼續服用時，可考慮用鹽酸三乙基四胺，劑量為每日0.5～2g，長期應用可致鐵缺乏。近年應用另一高效銅絡合劑，連四硫代鉬酸銨(TTM)，可與銅絡合成Cu(MoS4)2自尿液排出，短期內即可改善癥狀。口服鋅制劑可減少腸道銅的吸收，常用者為硫酸鋅或醋酸鋅。

　　本病應堅持終身治療，如早期確診，予以驅銅治療，可防止肝臟和神經癥狀的發生，如已發生也可得到改善。未經治療的病人多在癥狀發生后數年內死亡。發生暴發性性肝功能衰竭、肝硬化失代償、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進行性腦功能障礙者，預后不良，僅僅切除脾臟等方法根本無法解決問題。目前只有肝臟移植是唯一能夠徹底根植此病的方法，新的肝臟能夠合成患者所缺乏的酶，能夠將體內蓄積的銅代謝排出，同時可以去除硬化的肝臟，消除相應的并發癥，從根本上解決問題。這一結論已得到世界范圍內肝病學界的普遍認同。對于無法耐受藥物治療或藥物治療3個月無效者，即使尚未出現嚴重的肝臟病變也應考慮移植手術。原則上應在神經系統嚴重受損之前手術，一旦出現神經系統癥狀，術后只可能緩解癥狀，完全治愈神經系統病變的可能性較小。因此應盡早選擇這一最終治療方法是明智之舉。兒童患者多可采用親屬獻左半肝的活體肝移植，對供體而言風險很小，而成人的左半肝也能滿足患兒所需，這已是很成熟的治療方法。

　　總之，肝豆狀核變性已不再是不治之癥，先進的科技和醫學水平給無數患兒和他們的父母帶來了無限的希望。愿所有患兒過上遠離痛苦的生活。