正常黑色素細胞瘤變的真正原因尚不清楚，與下列因素可能有關。
1、大氣污染
氟里昂等有害物質的大量排放破壞了臭氧層，造成紫外線濾過不充分，有害的紫外線與空氣中的有害物質攜手共同作用于人體皮膚，造成黑素細胞異常表達，引發黑素瘤。
2、愛美之心作怪
許多人為了追求皮膚的潔嫩而大量使用化學類化妝品，造成化學性皮膚污染，甚至有人用化學腐蝕劑去除掉皮膚上的黑痣，結果適得其反，刺激了黑素細胞的過度增殖。
3、衛生知識缺乏
對長在足部、會陰部等易受摩擦部位的黑痣未引起足夠重視，憑其長期受到擠壓與摩擦，終致其發生惡性轉變。
4、濫用雌激素類藥物
研究發現惡性黑色素瘤的細胞內有雌激素受體，因此，人們懷疑雌激素過量會刺激黑色素瘤的發生。
5、免疫缺陷
隨著生活水平的提高，中國人壽命明顯延長。伴隨年齡的增長，人體免疫功能逐漸衰退。研究發現，免疫功能低下是黑色素瘤發生的重要原因之一，所以臨床上老年人黑色素瘤的發病率很高。
6、良性黑色素斑塊
即黑痣，其中交界痣最易惡變，混合痣較少，而內皮痣則極少惡變。但頭皮黑色素瘤多數并非黑痣轉變而來，故有人認為本病不完全與黑痣有關。
7、種族
白人比有色人種發病率高，如美國白種人的年發病率高達42/10萬，而黑人僅為0.8/10萬。
黑色素細胞瘤發病機制
病變多發生于真皮和表皮交界處，瘤細胞類似痣細胞，但明顯異型，細胞間質和細胞內充滿黑色素，根據細胞形態和黑色素量的不一，可分5型：
1、大上皮樣細胞
多見，細胞呈多邊形。
2、小上皮樣細胞
核大而不典型。
3、梭形細胞
胞質呈原纖維樣，核大染色深。
4、畸形細胞
為單核或多核。
5、樹枝突細胞
比正常黑色素細胞大，胞核異型，瘤細胞對酪酶呈強陽性反應，含黑色素少時，在HE切片內難以證實，故有“無黑色素性黑色素瘤”之稱，但若用銀染色，在少數細胞內仍可檢出黑色素。