一、遺傳異常及發病機理

　　苯丙酮尿癥為單基因遺傳病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。男女發病率相等[1]。

　　苯丙氨酸為人體必需氨基酸，食入體內的苯丙氨酸一部分用于蛋白質合成，一部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下轉變為酪氨酸。此外，尚有少量苯丙氨酸經過次要的代謝途徑，經苯丙氨酸轉氨酶的轉氨作用產生苯丙酮酸、苯乙酸等。PKU患兒由于苯丙氨酸羥化酶基因突變，使苯丙氨酸羥化酶的活性減低，甚至缺失，苯丙氨酸不能羥化為酪氨酸而蓄積在血液和組織內，引起高苯丙氨酸血癥，從而引發一系列病理改變。由于苯丙氨酸的主要代謝途徑受阻，次要代謝途徑便增強，在轉氨酶的作用下，生成苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等，這些代謝物蓄積在血液和腦脊液及組織中，并從尿中大量排出，產生有鼠尿氣味的苯丙酮尿[2,3]。

　　二、病理改變及臨床表現

　　智力低下、行為異常和癲癇是本病的主要臨床癥狀，但其發生機理尚未完全明了。Moller等[4]認為高濃度的苯丙氨酸及其代謝物：(1)抑制氨基酸向腦組織轉移，使腦內蛋白質合成減少，髓鞘形成障礙，還干擾骨基質蛋白質的合成。也抑制脂肪酸去飽和酶而影響腦苷脂代謝。(2)干擾腦的其他代謝途徑，使神經介質合成減少，如抑制色氨酸羥化酶和谷氨酸脫氫酶，使5-羥色胺和γ-氨基丁酸生成減少。多巴胺及黑色素的減少也可能與有關的酶受抑制有關。(3)直接影響維持正常腦功能的微環境系統以及血腦屏障功能等。這些都對腦的功能產生嚴重影響，甚至發生不可逆的腦損傷。

　　苯丙酮尿癥患兒在出生4～9個月間出現智力發育遲緩。96%～99%未經治療的患兒出現智力低下。約25%患兒在18個月以前就出現癲癇。2/3患兒有輕微神經系統體征，如：多動，肌張力增高，腱反射亢進等，嚴重者可有腦癱。部分患兒身高低于同齡兒。總的說來，智力低下比運動障礙嚴重得多。約90%患兒出生后皮膚和毛發顏色逐漸變淺，虹膜色素減少。80%患兒身體有特殊的發霉樣或鼠尿樣氣味[5]。

　　苯丙酮尿癥患兒常見的小頭畸形，主要是髓鞘形成缺陷、腦白質體積明顯減少所致。同時還可有腦皮質分層不全，灰、白質囊性變和萎縮，黑質和藍斑色素消失等。本病患者黑色素減少的原因主要是異常代謝物阻抑了形成黑色素所需的酶。

　　根據臨床表現，苯丙酮尿癥分為3型[6,7]： (1)經典型：95%患兒為此型。1歲時出現明顯智力低下，并常有癲癇發作，錐體束征陽性，皮膚白皙，毛發淺黃，虹膜色淡，尿有鼠味，身高發育遲緩，孤獨內向。(2)重癥型：1%～3%患兒于1歲時發生嚴重的腦損害，智力嚴重低下近于白癡，并出現腦癱。(3)一過性型：少部分患兒可表現為一過性高苯丙氨酸血癥，不造成明顯的神經系統傷害，不需治療。

　　三、影像學表現

　　盡管本癥的病因明確，是由于苯丙氨酸及其代謝產物在體內蓄積，造成一系列神經系統和骨骼結構的損害，氫質子磁共振波譜分析(1H mRS)也發現腦白質中苯丙氨酸及其代謝產物濃度升高[8]，但本癥腦內和骨質病變的作用機制仍不十分清楚。

　　1.顱腦病變：正常腦髓鞘形成有一定規律性，Staudt等[9]在1994年報道1組正常腦髓鞘發育不同年齡段的MRI表現。從信號強度、分布范圍和正常結構外形等方面觀察小腦、橋腦、中腦、內囊后肢和前肢、大腦和胼胝體的髓鞘發育過程。正常腦髓鞘于T1WI呈高信號，T2WI呈低信號。根據上述表現可測出腦髓鞘的發育階段，從而判斷腦髓鞘發育有無遲緩。(1)苯丙酮尿癥患兒最為常見的腦部病變為白質內散在的孤立性斑片狀灶[10]。病變可大可小，范圍廣泛，腦室周圍白質及額、顳、頂、枕葉皮層下白質均可累及，小腦半球、腦干也可有類似病變。在CT和MR的T1圖像上表現為低密度或低信號灶，在T2圖像上為高信號。對于上述腦白質病變的病理學基礎，國外學者有不同的見解。Bick等[11]認為是脫髓鞘病變。Thompson等[12]則認為既有脫髓鞘病變，也有髓鞘發育不良改變。而Cleary和Ullich等[13，14]在對比了苯丙酮尿癥患者的影像學和病理學資料后認為腦白質的病變主要有3種：髓鞘發育不良，白質空泡樣變性以及血管性水腫。因為未發現髓鞘降解產物過多，否定了有脫髓鞘改變。病變邊界不清者可能為髓鞘發育不良和血管性水腫所致，邊界清楚者為白質空泡樣變性。由于病變區域與感知、認識、判斷、記憶、情緒、語言等功能有關，因此這些部位的白質病變直接影響到患兒智力的發育。(2) leuzzi等[15]觀察到MR的T2WI還可以顯示腦白質內彌漫性高信號病灶，病變沿胼胝體向前后延伸并以向雙側放射冠白質對稱性擴展為特點，有時與腎上腺腦白質營養不良病難以鑒別。雙側側腦室三角區周圍也常出現類似異常高信號病灶。他們認為，這種異常T2高信號與髓鞘形成不良有關。(3)胼胝體發育不良、透明隔發育異常、腦室穿通畸形等異常在苯丙酮尿癥患兒也可見到。CT還可顯示基底節區及雙側皮層下區的多發性結節狀鈣化灶，發生機制尚不清楚。胼胝體的發育不良可影響左右大腦半球的信息傳遞時間。(4) 苯丙酮尿癥患兒常可表現為腦小畸形，CT和MRI均可清晰地顯示顱腔縮小，并以前額部明顯，顱骨板障增厚，顱骨內板平坦光滑。相關病變有腦室系統擴大，腦溝、腦裂、腦池的增寬，或出現腦皮質光滑，缺少腦溝、腦回。(5)非腦小畸形性腦萎縮，表現為顱腔大小無異常，但有腦萎縮性改變;萎縮可以是彌漫性、單側性或局灶性，可見腦脊液空間的顯著擴大和腦溝、腦裂、腦池的增寬;苯丙酮尿癥患者的腦部病變主要局限于腦白質，表現為腦室系統的明顯擴大，但有時MRI還可清晰地顯示苯丙酮尿癥患者不同程度的腦皮層和皮層下萎縮。(6)1H mR波譜分析顯示腦病變區除苯丙氨酸水平升高外，其余物質的水平正常[16]。部分極輕的苯丙酮尿癥患者的CT和MRI可無異常發現。

　　Thompson等[17]根據MRI表現將苯丙酮尿癥患者腦部病變分為6 級。0級：MRI未發現明顯異常;1級：腦室旁微小的孤立性白質病變(直徑<5 mm);2級：腦室旁微小的孤立性白質病變(直徑<5 mm)，伴有≤30%的頂枕部白質有彌漫性病變;3 級：腦室旁中等大小的孤立性白質病變(直徑5～10 mm)和30%～50%的頂枕部白質彌漫性病變，并可伴有透明隔發育不良;4級：腦室旁中等大小的孤立性白質病變(直徑5～10 mm)，50%～75%的頂枕部白質彌漫性病變，可伴有透明隔發育和(或)胼胝體發育不良;5級：腦室旁中等大小的孤立性白質病變(直徑5～10 mm)，>75%的頂枕部白質彌漫性病變，可伴有透明隔和(或)胼胝體的發育不良。

　　苯丙酮尿癥患者的腦部CT、MRI表現各異，其異常程度與臨床表現和生化改變之間的關系尚有爭論。Walter等[18]報道苯丙酮尿癥患者腦部 mRI異常程度與病人的臨床表現無明顯的一致性，MRI顯示的病變形態和部位與生化改變有一定的平行性，但統計學分析無顯著性意義。Lou等[19]報道，部分患者經飲食療法治療后，腦部病變消失，而停止飲食療法治療后，腦部病變再次出現。

　　MRI在顯示腦內鈣化及合并腦小畸形時的顱骨改變方面不如CT，但對腦白質的各種病變的顯示明顯優于CT，且可行多角度、多層面掃描，能提供更多的診斷信息。故CT和MRI在苯丙酮尿癥患者的影像學檢查方面各有優劣，相互補充，尤以MR的T2圖像最為敏感。

　　2.骨骼病變：國內、外文獻有關苯丙酮尿癥患者骨關節影像方面改變的報道極少。(1)非特異性骨骼改變：包括骨年齡測量滯后、骨質脫鈣、長骨干骺端杯口狀膨大以及臨時鈣化帶增厚，呈毛刷狀等改變，以手腕部明顯。苯丙酮尿癥干骺端的改變與佝僂病有所不同。苯丙酮尿癥干骺端的杯口狀改變，不伴有佝僂病所特有的干骺端臨時鈣化帶模糊不清或消失，反而增厚呈毛刷狀，也無骨骺端軟骨盤增寬，而常常伴有骨骺成熟遲緩[20]。(2)特異性骨骼改變：長骨干高密度細條紋狀影和干骺端兩側緣呈鳥的嘴狀突起為苯丙酮尿癥特異性骨骼改變[21]。該條紋狀影與骨干相平行，位于骨松質骨內，可延伸至干骺端，主要見于尺撓骨和股骨等長管狀骨。干骺端兩側緣呈鳥嘴狀突起多見于股骨下端和脛骨上端等大的干骺端。當X線平片發現骨干條紋狀改變、干骺端兩側緣呈鳥嘴狀突起合并骨質脫鈣、骨年齡發育遲緩時，應首先想到苯丙酮尿癥的可能。

　　對于上述骨關節改變的病理學基礎和發病機理尚不完全清楚。Schwahn等[22]認為血中高濃度的苯丙氨酸及其代謝產物不僅干擾腦的代謝，也嚴重干擾骨基質蛋白質的合成，由此引起骨骼的一系列變化。A11en等[23]研究結果顯示苯丙酮尿癥的全身礦物質測定和脊椎骨礦物質測定值顯著低于正常對照組，因此認為苯丙酮尿癥患者骨骼礦化減少，并且認為與營養缺乏無關，因為給予苯丙酮尿癥病人服用高量的鈣、磷和鎂后再作礦物質測定，測量值仍低下。苯丙酮尿癥患者骨骼的改變雖然相當多見，大約占83.7%[24]，但還有少數病人X線檢查無陽性發現。因此，對懷疑患有此病的患者均應攝手腕部、肘關節和膝關節的正位X線片，并需結合神經系統影像檢察資料，以便作較全面的觀察。